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La participación de los receptores de acetilcolina nicotínicos en trastornos del Sistema Nervioso Central

2003; Ramon de la Fuente National Institute of Psychiatry; Volume: 26; Issue: 3 Linguagem: Espanhol

0185-3325

Héctor E. López‐Valdés, Jesús Garcı́a-Colunga,

Ion channel regulation and function

Los receptores para acetilcolina de tipo nicotinico (R-nic) son canales cationicos que se abren por la union del neurotransmisor acetilcolina (AcCo). Estos receptores son proteinas de membrana compuestas por cinco subunidades y son la clave de la transmision colinergica nicotinica en la union neuromuscular, asi como en diferentes areas del Sistema Nervioso Periferico (SNP) y Central (SNC), donde estan ampliamente distribuidos. Los R-nic musculares y los del SNP estan ubicados postsinapticamente, mediando respuestas excitadoras. En el SNC los R-nic se localizan preferentemente en las neuronas presinapticas, donde modulan la liberacion de los neurotransmisores tales como la dopamina, la serotonina, el acido g-aminobutirico, la noradrenalina, el AcCo y el glutamato. A la fecha han sido identificados 17 genes diferentes que codifican para subunidades de R-nic. En el musculo esqueletico fetal los R-nic estan formados por las subunidades a1, b1, g y d, mientras que la subunidad g se cambia por la e en el musculo adulto. En el sistema nervioso se han identificado las subunidades de los R-nic a2-a10 y las b2-b4, y son a4 y b2 las subunidades predominantes en el cerebro. En el SNC, las diferentes combinaciones de las subunidades producen multiples subtipos de R-nic, que muestran diferentes propiedades funcionales. Cada subtipo de R-nic podria presentar una distribucion regional, celular y subcelular distinta, lo cual podria contribuir a explicar la participacion de los R-nic en diferentes procesos fisiologicos y patologicos: la contraccion muscular, la memoria, la atencion, el aprendizaje, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y la depresion, entre otros. La enfermedad de Alzheimer es una condicion neurodegenerativa que afecta con mayor frecuencia a personas mayores de sesenta y cinco anos. Se caracteriza por un deterioro progresivo de las facultades cognoscitivas, incluyendo la perdida de la memoria. Por otro lado, en la enfermedad de Parkinson hay una degeneracion de las neuronas dopaminergicas de la sustancia nigra y una disfuncion motora (rigidez muscular, tremor y bradicinecia). Los enfermos de Parkinson a menudo presentan tambien, disfunciones cognoscitivas o demencia. En los enfermos con Alzheimer o con Parkinson se ha identificado una disminucion tanto de la inervacion colinergica como de la cantidad de R-nic. El uso de la nicotina y de los agonistas de R-nic tiene efectos beneficos en los pacientes con estas enfermedades. Tambien, el tratamiento con nicotina aumenta la capacidad de memoria y previene la perdida de neuronas inducida por sustancias neurotoxicas. Se ha sugerido que la activacion de los R-nic formados por a4b2, que son predominantes en el SNC, interviene en los procesos de aprendizaje y de memoria, y que su participacion es muy importante en los efectos beneficos observados en los pacientes con Alzheimer y probablemente con Parkinson. Tambien se sabe que en la esquizofrenia la disminucion en la expresion del R-nic del subtipo a7 esta estrechamente relacionada con la alteracion de los mecanismos de filtraje de las senales auditivas. En sujetos normales, un estimulo auditivo inicial desencadena una respuesta excitadora que activa los mecanismos inhibitorios. Estos ultimos disminuyen la respuesta excitadora ante un estimulo subsiguiente. En los esquizofrenicos los estimulos auditivos subsecuentes no disminuyen las respuestas excitadoras. Esta alteracion se alivia temporalmente con la administracion de nicotina o al fumar. Si bien los papeles de los R-nic tanto en la ansiedad como en la depresion han sido menos estudiados, se sabe que en modelos animales de ansiedad y depresion la nicotina y algunos agonistas de los R-nic como el ABT-418, presentan efectos semejantes a los de los ansioliticos y los antidepresivos. Tambien, la aplicacion de parches con nicotina a pacientes no fumadores tiene efectos antidepresivos. Ademas, diversas sustancias antidepresivas interactuan con R-nic neuronales, aun cuando sus papeles funcionales se desconocen. Los posibles usos clinicos de las sustancias que interactuan con los R-nic han despertado gran interes, debido a su posibilidad de interferir en diversos procesos mentales. Ademas de las patologias analizadas en este trabajo, existe evidencia de la participacion de los R-nic en el sindrome de Gilles de la Tourette, en la epilepsia nocturna del lobulo frontal y en el trastorno de hiperactividad y deficiencia de atencion. Finalmente, es necesario continuar con la identificacion de los R-nic que participan en una determinada funcion fisiologica o patologica, lo cual podria ser util para el diseno de farmacos selectivos que interactuen con un solo subtipo de receptor y para poder asi, utilizar la modulacion nicotinica selectiva con fines terapeuticos seguros.