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El ácido ribonucleico de interferencia: Una nueva herramienta terapéutica

2005; Academia Nacional de Medicina de México; Volume: 141; Issue: 2 Linguagem: Espanhol

2696-1288

Fabio Salamanca-Gómez,

Amyotrophic Lateral Sclerosis Research

Desafortunadamente todavia existen muchas enfermedades incurables. El panorama, para beneficio de muchos pacientes en el mundo, comienza a cambiar lenta pero prometedoramente, gracias al desarrollo de la genetica molecular y al advenimiento de la medicina genomica. La esclerosis lateral amiotrofica es la forma mas comun de enfermedad progresiva de la neurona motora. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa devastadora por sus manifestaciones clinicas. La muerte de las neuronas motoras perifericas lleva a la degeneracion y a la atrofia consecuentemente de las fibras musculares, por lo que aparece marcada debilidad muscular sin alteraciones sensoriales y sin compromiso de las funciones cognoscitivas. Los varones son afectados con mayor frecuencia que las mujeres y las manifestaciones clinicas aparecen habitualmente despues de los cincuenta anos. Se presenta con mayor frecuencia en la peninsula Kii, en Japon, y en Guam y Papua y la mayor parte de los casos son esporadicos. En cerca de 10% de los casos la enfermedad es hereditaria, con un patron de herencia autonomico dominante, aunque existe una forma juvenil autosomica recesiva. Debe hacerse diagnostico diferencial tambien con la atrofia muscular espinobulbar, o enfermedad de Kennedy, que es ligada al cromosoma X, corresponde a la amplificacion del trinucleotido CAG en el primer exon del gen para el receptor de los androgenos, y en la cual no hay signos de hiperreflexia o espasticidad. Se han encontrado mutaciones en el gen de la superoxido dismutasa 1 (SOD1), localizado en el cromosoma 21 (21q22) y estudios de ligamento revelan genes relacionados con este padecimiento localizados en el cromosoma 2 y en el cromosoma 11. La enfermedad es progresiva y la muerte ocurre en tres a cinco anos, usualmente por paralisis respiratoria. En la actualidad no existe tratamiento efectivo para este padecimiento. Por esta razon resultan muy alentadores los resultados obtenidos en modelos murinos de este trastorno con mutaciones en el gen de la SOD1. La primera aproximacion exitosa consistio en administrar, mediante terapia genica, factores neurotroficos en los musculos afectados. 1 Los resultados mas promisorios, sin embargo, se han alcanzado utilizando las nuevas metodologias del acido ribonucleico (RNA) de interferencia (RNAi). 2 En este caso se utilizan secuencias cortas de RNA, de 21 a 23 nucleotidos, que se unen al RNA mensajero (RNAm) blanco, el cual ha sido transcrito del gen que codifica para la SOD1, e impide de esta manera que se produzca la proteina mutada. Los silenciadores de los genes pueden ser inyectados directamente en los ventriculos y asi se han logrado resultados satisfactorios tanto en ratones como en ratas, y se esta aplicando actualmente en las celulas de la piel de pacientes con la forma familiar de esclerosis lateral amiotrofica. Otras patologias en las que la terapia con RNAi ha demostrado ser exitosa son las siguientes: Soutschek y colaboradores3 administraron RNAi por via intravenosa en ratones y lograron bloquear la produccion de la apoliproteina B, que es esencial para la formacion de las lipoproteinas de baja densidad (LDL) que trasportan el colesterol. Con esta estrategia redujeron los niveles de RNAm de la apo B en 57+-6 % en el higado y en 73+-10% en el yeyuno de los animales experimentales. Los niveles plasmaticos de la apo B-100 se redujeron en 68+- 14%, los quilomicrones en 50%, los niveles de LDL en 40%, y el colesterol plasmatico se redujo en un 37+-11 %. Resultados similares fueron obtenidos en ratones transgenicos que expresan el gen humano de la apo B-100, los cuales cuando son alimentados con una dieta rica en grasas desarrollan ateroescleroris grave. El RNAi se ha utilizado tambien como terapia en cancer: un ejemplo notable es el trabajo de Ptasznik y colaboradores4 quienes lograron inhibir la proteina Lyn, en un 80 a 95%, e inducir apoptosis en celulas de pacientes en crisis blastica, con la translocacion BCR-ABL1 y resistentes al tratamiento incluyendo imatinib (Gleevec). Otro ejemplo terapeutico sorprendente lo constituye el alcanzado por Goyenvalle y colaboradores5 quienes lograron en el modelo murino de la distrofia muscular de Duchenne, remover persistentemente el exon mutado de RNAm de la distrofia, por la simple administracion de un vector que expresa secuencias antisentido en un pequeno RNA nuclear. Los autores lograron asi la produccion de distrofina funcional a niveles fisiologicos y la correccion de la distrofia muscular. A pesar de que esta estrategia terapeutica pudiera inhibir o influenciar otros genes que no son el blanco original, 6 se ha iniciado el primer ensayo clinico controlado para tratar con RNAi la degeneracion macular de la retina. No hay duda de que esta nueva aproximacion terapeutica permite abrigar alentadoras esperanzas para mitigar el sufrimiento que patologias devastadoras, como las mencionadas, causan en miles de familias en el mundo. Referencias 1. Miller TM, Cleveland DW. Has gene therapy for ALS arrived? Nature Med 2003; 9: 1256-1257. [ Links ] 2. Singer E. New technologies deliver in treating neurological diseases. Nature Med 2004; 10: 1267. [ Links ] 3. Soutschek J, Akinc A, Bramlage B, Charisse K, Constien R, et al. Therapeutic silencing of an endogenous gene by systemic administration of modified siRNAs. Nature 2004; 342: 173-178. [ Links ] 4. Ptasznik A, Nakata Y, Kalota A, Emerson SG, Gewirtz AM. Short interfering RNA (siRNA) targeting the Lyn Kinase induces apoptosis in primary, and drug resistant, BCR-ABL1(+) leukemia cells. Nature Med 2004; 10: 1187-1189. [ Links ] 5. Goyenvalle A, Vulin A, Fongerousse F, Leturcq F, Kaplan JC et al. Rescue of dystrophic muscle through U7 snRNA mediated exon skipping. Science 2004; 306: 1796-1799. [ Links ] 6. Gouzin J. RNAi shows cracks in its armor. Science 2004; 306: 1124-1125. [ Links ] © 2009 Academia Nacional de Medicina de Mexico, A.C. Avenida Cuauhtemoc 330, 1er. Piso, Mexico, D.F., 06725, Mexico gacetamx@starnet. Net. Mx