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Contribution du système immunitaire à l’efficacité des chimiothérapies anticancéreuses

2008; Elsevier BV; Volume: 192; Issue: 7 Linguagem: Francês

10.1016/s0001-4079(19)32694-9

2271-4820

Laurence Zitvogel, Antoine Tesnière, Lionel Apétoh, François Ghiringhelli, Guido Kroemer,

Immune Response and Inflammation

Depuis plus de 40 ans, le traitement des pathologies cancéreuses s’appuie sur quatre modalités, la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et l’hormonothérapie. Le mécanisme d’action supposé de la plupart de ces traitements résulte d’une action cytotoxique directe sur les cellules tumorales. Récemment, la mise en évidence de mécanismes d’immunosuppression liés au développement des tumeurs, et du rôle du système immunitaire dans l’immunosurveillance anti-tumorale amène à reconsidérer l’idée que le cancer n’est qu’une maladie de tissu pour le concevoir également comme une maladie de l’hôte. Cette théorie a été largement renforcée par nos travaux montrant que certaines chimiothérapies génèrent une réponse immunitaire liée à l’induction d’une mort cellulaire immunogène. Ainsi, la réponse thérapeutique à la chimiothérapie correspond à l’association d’une synergie entre des effets directs cytotoxiques, et des effets indirects retardés médiés par le système immunitaire. Notre travail a mis en lumière certains mécanismes moléculaires de l’immuno génicité de la mort cellulaire induite par les agents thérapeutiques classiques. La cellule tumorale mourante expose la calréticuline favorisant sa phagocytose par les cellules dendritiques (CD) puis relargue le facteur nucléaire HMGB1, cytokine inflammatoire responsable de l’apprêtement antigénique par les CD exprimant le récepteur TLR4. Ainsi, les signaux échangés entre la tumeur et le système immunitaire conduiraient-ils à l’activation des lymphocytes T par les CD. L’analyse d’un polymorphisme du récepteur TLR4 ayant des conséquences fonctionnelles sur la liaison à HMGB1 nous a permis de montrer que la présence de ce polymorphisme était associé à l’apparition plus fréquente de métastases, chez des patientes traitées par anthracyclines pour un cancer du sein. Ces résultats permettront d’établir des stratégies thérapeutiques optimales combinant chimiothérapie et immunothérapie. For over 40 years, four therapeutic modalities, namely surgery, radiotherapy, chemotherapy and hormone therapy have formed the core of anticancer treatments. Their mode of action is thought to involve a direct cytotoxic action on tumor cells. Recently, the discovery of tumor-associated immunosuppression and tumor immunosurveillance has led to cancer being reconsidered not only as an organ disease but also as a host disease. This new concept is supported by the recent discovery of the immunogenic effects of tumor cell death induced byavariety of cytotoxic drugs. This work describes a new pathway of tumor-derived antigen presentation mediated by the alarmin HMGB1 (released by dying tumor cells in response to chemo/radiotherapy) and by TLR4 on dendritic cells. In this model, TLR4 recognizes ? tumor-derived antigens, leading to T cell activation and to the induction of an antitumor immune response. Accordingly, we show that breast cancer patients bearing a loss-of-function mutation of the TLR4 receptor have shorter disease-free survival, confirming the major role of the immune system in the response to cytotoxic treatments. The response to chemotherapy and/or radiotherapy may thus combine both direct cytotoxic effects and the development of long-term antitumor immunity. We anticipate that these new results will have major impact on cancer management.