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Ryanodine receptor in heart failure: potential therapeutic sites.

2011; Elsevier BV; Volume: 16; Issue: 1 Linguagem: Espanhol

1806-4841

Guy Vassort,

Cardiac electrophysiology and arrhythmias

La insuficiencia cardiaca (IC) contribuye de manera importante a la morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiacas. Las anomalias en el manejo del Ca 2+ tienen un papel preponderante en el desarrollo de la IC. El receptor a la ryanodina, RyR2 es una proteina tetramerica grande que se asocia a una proteina inmunofilina que une al FK506, la FKBP12.6 o calstabina2, asi como a muchas kinasas y fosfatasas para formar un gigantesco complejo. Existe la idea de que la FKBP12.6 mantiene al RyR2 en un estado cerrado. El estado de hiperfosforilacion del RyR2 y la disociacion de la FKBP12.6 de este, ocurren en la insuficiencia cardiaca. La fuga (de Ca 2+ ) a traves del RyR2 no depende necesariamente de la fosforilacion. Otros mecanismos incluyen el despliegue del extremo N-terminal y los dominios centrales del RyR2 y sensaje anormal de la carga de Ca 2+ del reticulo sarcoplasmatico (RS). El derivado de benzotiazepina JTV519/K201 tiene efectos contractiles beneficiosos en la IC. Se han propuesto varios modelos para dar cuenta de sus efectos restauradores. La insuficiencia cardiaca se acompana tambien de un incremento en el stress oxidativo y de la actividad de la NOS-sintetasa, ambos alteran las propiedades del RyR2 y llevan a una perdida (de Ca 2+ ) desde el RyR2. La liberacion de Ca 2+ del RS puede ser antagonizada por agentes reductores y por el S107, un analogo del K201. La liberacion anomala de Ca 2+ del RS durante la dia puede resultar tambien en cambios en el potencial de membrana y disparar arritmias ventriculares. Ademas de las alteraciones antes descritas en las propiedades del RyR2, existen multiples mutaciones que ocurren en la proteina del RyR2 y estan vinculadas a la taquicardia ventricular polimorfica catecolaminergica. Las propiedades antiarritmicas del K201 y sus mecanismos de accion son tema de controversias. El control de las interacciones RyR2 - FKBP12.6 puede ser candidato a un sitio blanco de importancia para el tratamiento farmacologico de la insuficiencia cardiaca y de las arritmias ventriculares durante la IC.