Origine du cancer de l’estomac : cellules gastriques ou cellules médullaires ?
2005; Elsevier BV; Volume: 92; Issue: 2 Linguagem: Francês
ISSN
1769-6917
Autores Tópico(s)Cholangiocarcinoma and Gallbladder Cancer Studies
ResumoAuteur(s) : Francois Lavelle Le cancer de l’estomac illustre le lien existant entre infection, inflammation et cancer. Chez l’homme, une inflammation chronique gastrique se met en place suite a l’infection remanente par la bacterie Helicobacter pylori ; survient ensuite une apoptose des cellules gastriques. Au fil des reparations cellulaires, les erreurs genetiques s’accumulent, une hyperproliferation cellulaire se developpe et va evoluer finalement vers un carcinome gastrique… Rien de nouveau dans cette sequence classique et connue… si ce n’est que les cellules donnant naissance a la tumeur ne sont pas des cellules gastriques mais des cellules medullaires ! Tel est le resultat inattendu que J. Houghton et T.C. Wang, tous deux chercheurs a la faculte de medecine de l’universite du Massachusetts, viennent de publier dans un numero recent de Science [1]. Il existe un modele de cancer gastrique mimant cet enchainement chez la souris C57BL/6 infectee par Helicobacter felis, une bacterie de la meme famille. Six a huit semaines apres l’infection suivie par l’inflammation chronique attendue, une apoptose des cellules de la muqueuse gastrique se declenche ; on assiste au developpement d’une metaplasie puis d’une dysplasie de la muqueuse gastrique qui sont detectables des la 20e semaine et qui aboutissent au bout d’un an a la formation d’un carcinome gastrique. L’astuce experimentale des auteurs a ete d’etudier cette sequence chez des souris C57BL/6 infectees par Helicobacter felis et ayant subi au prealable une irradiation letale afin de detruire integralement et irreversiblement la moelle osseuse originelle puis ayant ete greffees avec la moelle osseuse de souris transgeniques C57BL/6 Jgtrosa26 exprimant le gene de la β-galactosidase. La coloration bleue bien connue associee a la mesure de l’activite β-galactosidase permet alors de distinguer les cellules d’origine medullaire BMDC (bone marrow-derived cells) de toutes les autres. A partir de la 30e semaine suivant l’infection/inflammation, on assiste a l’apparition de BMDC bleues au niveau de l’epithelium gastrique et au bout de 52 semaines, ce sont 90 % des cellules qui sont colorees en bleu. Deux zones de proliferation cellulaire se developpent au sein de la muqueuse gastrique, l’une superficielle et l’autre au niveau de structures glandulaires plus profondes ; toutes deux apparaissent colorees. Enfin, l’etude par immunofluorescence etablit que toutes les tumeurs gastriques expriment simultanement la β-galactosidase et les cytokeratinines signant a la fois des caracteristiques epitheliales et medullaires. Une premiere serie d’experiences de controle a pu valider la realite de ces observations. 1) La migration et l’installation des BMDC au sein de la muqueuse gastrique sont bien liees au duo infection-inflammation : en l’absence d’infection par Helicobacter, la proportion de cellules bleues retrouvees dans la muqueuse gastrique est negligeable (0,1 %) ; l’inflammation chronique est, elle aussi, requise puisqu’on ne retrouve aucune cellule bleue apres une ulceration gastrique aigue. 2) Il convenait evidemment de s’assurer que la coloration cellulaire bleue n’etait pas due a des globules blancs infiltrant la tumeur : eventualite rapidement ecartee puisque toutes les cellules bleues n’expriment pas CD45, marqueur specifique des cellules hematopoietiques differenciees. Mais le point principal est de savoir si ces cellules bleues a l’origine des tumeurs gastriques correspondent a des cellules medullaires ayant migre puis s’etant differenciees en cellules pseudo-gastriques ou bien si, etant donne la plasticite des cellules medullaires, ces cellules bleues proviennent d’une fusion entre cellules medullaires et cellules gastriques. Les donnees disponibles a ce jour vont dans le sens de la differenciation et eliminent l’hypothese d’une fusion cellulaire mais J. Houghton et T.C. Wang reconnaissent que le debat est encore ouvert. 1) L’histologie des tumeurs BMDC ne montre que la presence de cellules tumorales mononucleaires ; aucune cellule binucleaire n’a ete detectee. 2) La cytometrie de flux ne montre pas de differences des taux d’ADN entre cellules gastriques normales et cellules BMDC. 3) Le troisieme argument vient d’une etude particulierement fouillee effectuee cette fois chez des souris C57BL/6 femelles infectees par Helicobacter au prealable irradiees puis greffees avec la moelle osseuse de souris transgeniques C57BL/6 mâles exprimant la GFP (green fluorescent protein). Quand les tumeurs sont detectables au bout de 15 mois, une suspension totale des cellules gastriques est preparee puis triee en cytometrie de flux pour l’expression de la GFP et du marqueur leucocytaire CD45. Les trois populations cellulaires principales GFP + /CD45 +, GFP + /CD45-, GFP-/CD45- font l’objet d’une mesure de l’expression des cytokeratinines et d’une analyse des chromosomes sexuels par FISH (fluorescent in situ hybridization). Seules les populations CD45- expriment des cytokeratinines, ce qui confirme leur nature epitheliale, tandis que les populations CD45 + sont logiquement negatives pour ces marqueurs. Alors que les cellules GFP-/CD45- contiennent deux chromosomes X, seules les cellules tumorales GFP + /CD45- contiennent un chromosome X et un chromosome Y : les tumeurs gastriques proviendraient bien de cellules medullaires ayant migre dans la muqueuse gastrique puis s’y etant differenciees en cellules gastriques. Restent aussi a connaitre d’une part la nature des cellules medullaires responsables de cet effet et d’autre part le mecanisme de recrutement de ces cellules medullaires au niveau de la muqueuse gastrique endommagee. Quelques donnees preliminaires invalident les cellules souches hematopoietiques et orientent vers les cellules souches medullaires mesenchymateuses. Et puis plus generalement, ce travail stimulant et provocateur ne manquera pas de susciter travaux et experiences afin de savoir si un tel modele pourrait s’appliquer a d’autres cancers ! Reference 1. Houghton J, Stoicov C, Nomura S, Rogers AB, Carlson J, Li H, et al. Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells. Science 2004 ; 306 : 1568-71.
Referência(s)