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La sclérose en plaques : une maladie dégénérative ?

2008; Elsevier BV; Volume: 192; Issue: 3 Linguagem: Francês

10.1016/s0001-4079(19)32806-7

2271-4820

Christian Confavreux, Sandra Vukusic,

Protein Tyrosine Phosphatases

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune spécifique d’organe dont la cible est la myéline du système nerveux central. Son évolution clinique est le résultat de l’interaction de deux acteurs cliniques, les poussées neurologiques et la progression du handicap irréversible. Les premières reflètent l’apparition d’une nouvelle lésion focale aigüe ou la réactivation d’une lésion ancienne. A l’opposé, la progression correspond à la dégénérescence diffuse chronique et progressive du système nerveux central qui caractérise la SEP dès son début à côté des lésions focales. Selon la conception auto-immune, la succession des poussées cliniques et, plus encore, infracliniques aboutirait à l’accumulation du handicap irréversible au même titre que l’accumulation des lésions focales aboutirait à la neurodégénérescence diffuse. La réalité n’est pas aussi simple ni exclusive. Aussi bien à l’échelon d’un individu qu’à celui d’une population de malades analysés statistiquement, il est possible de montrer que, contrairement à l’intuition naturelle, les poussées ne contribuent que faiblement à l’accumulation du handicap neurologique irréversible. On en arrive au même type de conclusion en IRM à propos de l’influence des lésions focales sur la neurodégénérescence diffuse. Enfin, la suppression des poussées et de l’activité IRM à l’aide des traitements immuno-actifs actuellement disponibles n’enraye habituellement pas la poursuite de la progression neurologique et de l’atrophie cérébrale. Ainsi, jusqu’à ces toutes dernières années, notre vision de la physiopathologie de la SEP a été en quelque sorte frappée de myopie. Au même titre qu’un seul arbre peut cacher une forêt entière, l’accent a trop longtemps été mis sur les lésions focales inflammatoires aiguës et les poussées. A côté de ce premier couple clinico-biologique, il en existe un second, celui de la progression et de la neurodégénérescence diffuse chronique. Celui-ci, longtemps resté dans l’ombre est, en réalité, essentiel. Tout se passe comme s’il évoluait de façon autonome, indépendante des poussées et des lésions focales. Faut-il, dès lors, en arriver à considérer la SEP comme une maladie non plus primitivement auto-immune mais primitivement dégénérative avec autoimmunisation secondaire ? C’est sans doute aller trop loin. Les études anatomopathologiques récentes montrent bien la présence de cellules inflammatoires activées, de type microglial, diffusément dans le système nerveux central, qui pourraient être à l’origine de processus inflammatoires délétères, même si ceux-ci ne sont pas véritablement autoimmuns, à la différence de ceux qui opèrent dans les lésions aiguës. Si l’on admet ce schéma physiopathologique de la maladie, nos stratégies thérapeutiques doivent évoluer. Il ne suffit plus de traiter la composante inflammatoire focale aigüe de la maladie, ce que l’on sait faire avec les moyens actuels. Il faut s’attaquer aussi à la composante inflammatoire diffuse qui est sanctuarisée dans le système nerveux central au-delà de la barrière hémato-encéphalique et qui évolue chroniquement à bas bruit. C’est la nouvelle frontière dans le traitement de la SEP. Multiple sclerosis (MS) is an organ-specific autoimmune disease targeting central nervous system myelin. The clinical course results from an interplay between relapses and progression. Relapses are the clinical counterpart of acute focal inflammation of the central nervous system, whereas progression is due to chronic diffuse neurodegeneration. According to the autoimmune theory, successive clinical and especially subclinical relapses eventually lead to irreversible disability, while the accumulation of focal lesions explains the diffuse neurodegeneration. Things are not that simple, however. Relapses are not the main contributor to irreversible disability, as shown both in individual patients and at the population level. Likewise, MRI studies show that focal lesions are not entirely responsible for the diffuse neurodegeneration. Relapse prevention with disease-modifying drugs does not markedly influence the onset of irreversible disability or the progression of cerebral atrophy. In fact, acute inflammatory focal lesions and relapses may be the “ tree that hides the forest “. Indeed, clinical progression and chronic diffuse neurodegeneration both play a key role, developing independently of relapses and focal lesions. Should MS therefore be considered a primary degenerative disorder rather than a primary autoimmune disease ? Not yet : recent pathological studies clearly demonstrate the presence of disseminated activated microglial-like inflammatory cells in the central nervous system. These could lead to a deleterious inflammatory process, even if not specifically autoimmune, unlike the inflammation occurring in acute lesions. If this pathogenetic picture of the disease is correct, then it has implications for therapeutic strategies. Indeed, treating the acute focal inflammation, as we successfully do nowadays, will not be enough. It will also be necessary to extinguish the slow-burning diffuse inflammation nested in the central nervous system behind the bloodbrain barrier. This is the new therapeutic challenge in MS.