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Virus de l'hépatite B : réplication et mécanismes d'action des antiviraux

1997; John Libbey Eurotext; Volume: 1; Issue: 3 Linguagem: Francês

1950-6961

Fabien Zoulim, Christian Trépo,

HIV/AIDS drug development and treatment

Le virus de l'hepatite B (VHB) est un virus a ADN circulaire partiellement bicatenaire qui appartient a la famille des Hepadnaviridae, dont l'une des particularites est de repliquer son genome par l'intermediaire d'une transcriptase inverse virale. Le VHB est a l'origine d'infections chroniques dont les consequences sont redoutees : hepatite chronique active, cirrhose et carcinome hepatocellulaire. Il n'est pas cytopathogene et c'est le conflit immunitaire entre la reponse cytotoxique contre les hepatocytes infectes et la persistance de l'infection virale qui est a l'origine des lesions hepatiques chroniques. Les traitements actuellement disponibles, vidarabine monophosphate et interferon alpha, permettent d'annuler la replication et d'induire une remission de l'hepatopathie chez seulement 20 a 40 % des patients. Le developpement de nouveaux agents antiviraux de la classe des analogues de nucleosides a largement beneficie des etudes d'enzymologie, biochimie et genetique de la transcriptase inverse virale. Ainsi, il est maintenant possible de determiner de facon precise le mecanisme d'action moleculaire de ces analogues de nucleoside. Parmi les nouveaux analogues de nucleosides en cours de developpement clinique, il a pu etre demontre que le 3TC (lamivudine) inhibe l'activite transcriptase inverse de la polymerase virale par un mecanisme de terminaison de chaine. Le penciclovir possede une activite anti-ADN polymerase mais aussi une activite d'inhibition de l'amorcage de la transcription inverse. Un des problemes majeurs du traitement par analogue de nucleoside est la necessite d'une administration prolongee en raison de la longue demi-vie des hepatocytes infectes (100 jours) et de l'ADN viral super-enroule qui represente l'equivalent d'un minichromosome viral. L'elimination virale complete va donc necessiter l'administration de l'agent antiviral pendant une duree superieure a un an. Compte tenu de la variabilite genetique du VHB, cela va etre a l'origine de la selection de virus mutes dans le gene de la polymerase et resistants aux analogues de nucleosides. Une mutation ponctuelle dans le site catalytique YMDD de la polymerase virale est a l'origine de la resistance du VHB au 3TC chez 10 a 15 % des patients traites. Ces donnees nouvelles indiquent la necessite de poursuivre les recherches sur les analogues de nucleosides exercant une activite anti-VHB afin d'etablir des strategies d'associations therapeutiques, mais aussi d'associer des traitements possedant une action sur le versant immunologique. Nos connaissances de l'immunopathologie des infections chroniques a VHB ont grandement beneficie des modeles de souris transgeniques chez lesquelles il a pu etre demontre que certaines cytokines pourraient avoir deux types d'action : stimulation de la lyse des hepatocytes infectes, mais aussi activite antivirale propre et independante de l'activite cytolytique. Les differentes experimentations visant a induire une rupture de tolerance immunitaire par le biais d'une vaccinotherapie specifique sont prometteuses et indiquent que cette approche pourrait etre efficace. Il reste a en determiner les modalites exactes : injection de proteines virales recombinantes, de peptides, de vaccine recombinante ou d'ADN nu. D'autres strategies de therapie genique utilisant des oligonucleotides antisens, des proteines virales mutees exercant un effet dominant negatif ou des ribozymes sont en cours d'experimentation.