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Inotropic activity of heterocyclic analogues of isomazole

1990; Elsevier BV; Volume: 25; Issue: 6 Linguagem: Francês

10.1016/0223-5234(90)90141-o

1768-3254

Paul Barraclough, R. M. Beams, J L Black, D. Cambridge, David M. Collard, DA Demaine, David Firmin, V.P. Gerskowitch, R. C. Glen, Heather Giles, A. P. HILL, RAD Hull, R. IYER, W. R. KING, D. J. Livingstone, MS Nobbs, Peter Randall, Gita P. Shah, SJ Vine, MV Whiting,

Phenothiazines and Benzothiazines Synthesis and Activities

Aryl-substituted benzimidazole, imidazopyridine, imidazopyrazine, imidazopyridazine, oxazolopyridine, purine, pyrollopyridine and thiazolopyridine derivatives have been prepared and evaluated as inotropic agents. Purine 8 and the 1H-imidazo[4,5-c]- and [4,5-d]pyridazines 9 and 10 proved to be of most interest, having similar in vivo inotropic potencies to sulmazole. The pKa's, protonation sites and lipophilicities for most heterocycles were determined experimentally and some of their electronic properties calculated. For a subset of active heterocycles a correlation was observed between in vitro inotropism and the charge density of the imidazo nitrogen adjacent to the electrostatic potential minimum. Structure—activity relationships are discussed in some detail. Des dérivés arylsubstitués de benzimidazole, imidazopyridine, imidazopyrazine, imidazopyridazine, oxazolopyridine, purine, pyrrolopyridine et thiazolopyridine ont été préparés et évalués comme agents inotropes. La purine 8 et les 1H-imidazo[4,5-c]- et [4,5-d]pyridazines 9 et 10 se sont montrés les plus intéressants dans la mesure où ils possèdent des pouvoirs inotropes similaires à ceux du sulmazole in vivo. Pour la plupart des hétérocycles, le pKa, les sites de fixation de protons et la lipophilie ont été déterminés expérimentalement et certaines de leurs propriétés électroniques ont été calculées. Une corrélation a été observée entre l'activité inotrope in vitro et la densité de charge de l'azote imidazolique à proximité du minimum de potentiel électrostatique, pour un sous-ensemble d'hétérocycles actifs. Les relations structure-activité sont discutées.