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Liver response tests. III. Liver enlargement and stimulation of microsomal processing enzyme activity

1965; Elsevier BV; Volume: 3; Linguagem: Inglês

10.1016/s0015-6264(65)80129-8

1878-6049

D.A. Gilbert, L. Golberg,

Diet and metabolism studies

In female rats given butylated hydroxytoluene (BHT; 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluene) by stomach tube (500 mg/kg daily for 84 days) liver enlargement was associated with increased activity of the microsomal processing (drug metabolizing) enzymes aminopyrine demethylase, hexobarbitone oxidase and nitroanisole demethylase; a similar effect was observed in mice. Rats treated with butylated hydroxyanisole (BHA; 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole) had enlarged livers, but no change in processing enzyme activities was observed. Investigation of the time course and dose-response relationship of the BHT effect revealed a close correlation between increased relative liver weight (RLW), enhanced processing enzyme activity and mobilization of stored BHT from abdominal fat. In rats of both sexes given BHT as above for up to 21 days, RLW and processing enzyme activities were significantly raised by the second day, by which time BHT content of fat had attained values of 230 ppm in females and 162 ppm in males. On days 3 and 4, RLW and enzyme activities continued to rise but the BHT content of fat fell to about 100 ppm in both sexes, remaining at this level until the end of treatment. In female rats given BHT, the threshold for increases in RLW and processing enzyme activity lay between 25 and 75 mg/kg daily for 7 days. At this threshold a change took place in the relationship between dose and level in body fat: up to 25 mg/kg daily, the BHT content of fat rose in proportion to the dose, reaching 19 ppm; but, with increasing dosage above the threshold, the rate of increase of BHT in fat was reduced, so that the level was only 97 ppm at a dose of 500 mg/kg daily. The significance of these findings is discussed in relation to the assessment of safety-in-use. It is concluded that liver enlargement induced by BHT is a physiological response. Sur des femelles de rats auxquelles on donnait de l'hydroxytoluène butylé (BHT; 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluène) par tubage gastrique, à raison de 500 mg/kg par jour pendant 84 jours l'hypertrophie du foie était accompagnée par une augmentation de l'activité des enzymes microsomiques (métabolisant les médicaments) suivantes: aminopyrine déméthylase, hexobarbitone oxydase, et nitroanisol déméthylase. On observait un effet analogue sur les souris. Les rats traités à l'hydroxyanisol butylé (BHA; 3-tert-butyl-4-hydroxyanisol) avaient des foies dilatés, et on n'observait aucune modification dans l'activité des enzymes. L'étude de la variation de l'effet du BHT au cours du temps, en fonction de la dose a fait apparaître une relation étroite entre l'augmentation du poids relatif du foie (RLW) l'augmentation de l'activité des enzymes le métabolisant et la mobilisation du BHT emmagasiné dans les graisses abdominales. Sur des rats des deux sexes auxquels on avait administré du BHT comme indiqué ci-dessus, pendant des périodes pouvant atteindre 21 jours, le poids relatif du foie et les activités des enzymes le métabolisant avaient nettement augmenté au second jour. A ce stade, la proportion de BHT dans la graisse atteignait 230 ppm chez les femelles et 162 ppm chez les mâles. Pendant les troisième et quatrième jours, le poids relatif du foie et l'activité des enzymes continuaient à croître, mais la proportion de BHT dans la graisse tombait à environ 100 ppm dans les deux sexes, et restait à peu près à ce niveau jusqu'à la fin du traitement. Chez les femelles de rats traitées au BHT, le traitement minimal provoquant une augmentation du poids relatif du foie et de l'activité des enzymes le métabolisant etait compris entre 25 et 75 mg/kg par jour, pendant 7 jours. A partir de ce traitement minimal la relation entre la dose et la proportion de BHT dans la graisse est modifiée: jusqu'à 25 mg/kg par jour, la proportion de BHT dans la graisse augmente proportionnellement à la dose, et atteint 19 ppm, mais lorsqu'on continue à accroître la dose au-dessus du seuil, la vitesse d'augmentation de la proportion de BHT dans la graisse diminue, si bien que cette proportion est seulement de 97 ppm avec une dose journalière de 500 mg/kg. La signification de ces résultats pour déterminer la sûreté d'emploi est discutée. On conclut que l'hypertrophie du foie sous l'effet du BHT est une réaction physiologique. Weibliche Ratten erhielten mit der Magensonde 84 Tage lang täglich 500 mg/kg butyliertes Hydroxytoluol (BHT; 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxytoluol). Mit einer Lebervergrösserung trat eine erhöhte Aktivität der mikrosomalen arzneimittelabbauenden Enzyme Aminopyrindemethylase, Hexobarbitaloxydase und Nitroanisoldemethylase auf; eine entsprechende Wirkung wurde bei Mäusen festgestellt. Mit butyliertem Hydroxyanisol (BHA; 3-tert-butyl-4-hydroxyanisol) behandelte Ratten liessen zwar eine Lebervergrösserung, aber keine Veränderung der Aktivität der metabolisierenden Enzyme erkennen. Die Beobachtung des zeitlichen Verlaufs und der Abhängigkeit des BHT-Effekts von der Dosis liessen eine enge Beziehung zwischen dem erhöhten relativen Lebergewicht (RLG), einer erhöhten Aktivität der metabolisierenden Enzyme und einer Mobilisierung des gespeicherten BHT aus dem Bauchfett erkennen. Bei Ratten beider Geschlechter, die BHT wie oben angegeben bis zu 21 Tage lang erhielten, waren das RLG und die Aktivität der metabolisierenden Enzyme vom zweiten Tage an signifikant erhöht, wobei gleichzeitig auch der BHT-Gehalt des Fetts die Werte von 230 ppm bei den weiblichen und 162 ppm bei den männlichen Tieren erreicht hatte. Am 3. und 4. Tage stiegen das RLG und die Enzymaktivität noch weiter an, aber der BHT-Gehalt des Fetts sank auf etwa 100 ppm bei beiden Geschlechtern und blieb bis zum Ende der Behandlung auf dieser Höhe. Bei weiblichen Ratten, die BHT erhielten, lag der Schwellenwert für BHT, gemessen an der Vergrösserung des RLG und der Erhöung der Aktivität der metabolisierenden Enzyme, bei einer Dosis zwischen 25 und 75 mg/kg täglich, 7 Tage lang appliziert. Bei dieser Schwellendosis erfolgte eine Anderung der Beziehung zwischen Dosis und dem Gehalt im Körperfett: bis zu 25 mg/kg täglich stieg der BHT-Gehalt des Fetts proportional zur Dosis und erreichte 19 ppm; wird die Dosis über den Schwellenwert erhöht, ist die weitere Zunahme des BHT-Gehalts im Fett relativ zum höheren Angebot vermindert. Der Gehalt bei einer täglichen Dosis von 500 mg/kg betrug nur 97 ppm. Die Bedeutung dieser Ergebnisse wurde im Hinblick auf die Beurteilung der Sicherheit während des Gebrauchs diskutiert. Es wurde der Schluss gezogen, dass die von BHT herbeigeführte Lebervergrösserung eine physiologische Reaktion ist.