Portal de Periódicos da CAPES

The synthesis of abnormal haemoglobins

1972; Elsevier BV; Volume: 54; Issue: 5-6 Linguagem: Francês

10.1016/s0300-9084(72)80159-7

1638-6183

Jason M. White,

Hemoglobin structure and function

L'étude de la synthèse d'hémoglobines mutées chez les porteurs hétérozygotes est le meilleur moyen d'examiner l'incidence des anomalies de la structure primaire d'une protéine sur sa biosynthèse. En effet, la protéine synthétisée (l'hémoglobine) existe en grandes quantités et est facile à purifier. En second lieu, on connait exactement les caractères anormaux des hémoglobines mutées. Parce que fréquemment les hémoglobines mutées représentent chez les hétérozygotes moins de 50 p. cent de l'hémoglobine totale, on a pensé que ces mutants étaient synthétisés en quantités moindres que l'hémoglobine A. Itano avait admis le rôle d'un facteur unique (hypothèse structure-taux de synthèse). Cependant les preuves expérimentales actuelles ne sont pas en faveur de cette hypothèse, et il semble qu'il y ait plus d'un facteur responsable. Les travaux publiés jusqu'à présent ont concerné la synthèse de mutants stables et instables. La majorité des études a porté sur la mesure des vitesses relatives de synthèse de l'hémoglobine A et de l'hémoglobine S chez des hétérozygotes, in vivo et in vitro. On a trouvé que l'hémoglobine S est synthétisée en plus faibles quantités que l'hémoglobine A et que les quantités synthétisées se reflètent dans les quantités trouvées dans le sang périphérique. Les travaux de Bank et al ont été les plus précis, puisqu'ils ont étudié les vitesses de synthèse comparées de la chaîne bêta S et de la chaîne bêta A. Aucune preuve cependant n'a été apportée pour expliquer la synthèse déficiente d'hémoglobine S, sinon qu'elle serait en rapport avec l'instabilité relative du mRNA de la chaîne bêta S. Nous avons nous-mêmes montré que la proportion de chaîne bêta S synthétisée varie d'un hétérozygote à l'autre. Chez deux sujets qui avaient 45 p. cent d'hémoglobine S, la synthèse totale de la chaîne bêta S était égale à celle de la chaîne bêta A dans la moelle et dans les réticulocytes. Au contraire, chez des hétérozygotes n'ayant que 35 p. cent et 25 p. cent d'hémoglobine S, la chaîne bêta S était synthétisée en quantité moindre que la chaîne bêta A. Cependant les activités spécifiques des deux chaînes étaient égales, indiquant que les proportions d'hémoglobine S trouvées traduisaient les proportions synthétisées. Cet effet était donc génétiquement déterminé. Chez deux homozygotes dont les parents avaient une faible proportion d'hémoglobine S, on notait un déséquilibre global de la synthèse des chaînes (alpha/bêta S = 1.44 et 1.38). Un « poolde chaîne alpha libre capable de se combiner aux chaînes bêta S au moment de leur synthèse a été mis en évidence par chromatographie sur Sephadex G. 100. A l'inverse, l'étude d'un homozygote dont les parents avaient une proportion élevée d'hémoglobine S a montré une synthèse équilibrée des chaînes (alpha-bêta S = 1.05). Aucun « poolde chaîne alpha n'a été retrouvé. Dans leur ensemble ces résultats indiqueraient que la quantité de chaîne bêta S synthétisée n'est pas déterminée par la modification de structure primaire (Bêta (A 3) = GLU → VAL) mais par d'autres facteurs. Aucun argument expérimental ne donne d'indication sur ce que seraient ces facteurs. On peut grossièrement diviser les hémoglobines instables en deux groupes : le groupe à proportion élevée qui comprend toujours au moins 25 p. cent de l'hémoglobine totale, et le groupe à proportion basse qui comprend 15 p. cent, ou moins, du total. Dans le premier groupe on retrouve presque tous les mutants bêta sauf quatre, le deuxième groupe comporte tous les mutants alpha et quelques mutants bêta : hémoglobine Köln, hémoglobine Bors, hémoglobine Santa Ana, hémoglobine Sabine. L'étude de mutants bêta à proportion élevée : l'hémoglobine Hammersmith, l'hémoglobine Bristol et l'hémoglobine Shepherd's Bush a montré que la chaîne bêta mutée est synthétisée autant que la chaîne bêta A. Ceci implique que certaines mutations sont sans effet sur la synthèse de la chaîne, même si cette mutation affecte la stabilité de la chaîne. Contrastant avec ces trois mutants, les éudes de l'hémoglobine Riverdale Bronx et de l'hémoglobine Genova ont montré que ces deux chaînes mutées bêta sont synthétisées en moindre quantité que les chaînes bêta A. Les raisons n'en sont pas claires, on peut cependant noter que dans ces deux cas la substitution est située sur l'hélice B. L'instabilité du contact alpha 1, bêta 1 peut être un facteur limitant l'association des chaînes alpha et bêta. Les mutants bêta instables à faible proportion qui ont été étudiés sont l'hémoglobine Köln et l'hémoglobine Bors. Pour l'hémoglobine Köln on a montré que la synthèse du tétramère était très déficiente et que cela résultait d'une synthèse déficiente de la chaîne β Köln. On a récemment montré que ce phénomène est dû à une destruction prématurée d'une partie de la chaîne bêta Köln synthétisée. Nos travaux sur l'hémoglobine Bors ont eu un autre intérêt : la modification de charge de cette chaîne bêta (F4 : Leu → Arg) permet de déduire les vitesses de synthèse de l'activité spécifique des deux chaînes bêta isolées à partir de cellules entières. La proportion de synthèse bêta A/bêta Bors a toujours été 3/1. Des petits peptides ont été recherchés sans succès après des incubations courtes. Il semblerait donc, en ce qui concerne l'hémoglobine Bors, que la chaîne bêta Bors présente un défaut de synthèse. Certaines mutations d'une protéine peuvent affecter son mode d'assemblage, d'autres non. Là où la synthèse d'une chaîne est déficiente plusieurs mécanismes sont en cause. Chez certaines, par exemple, l'hémoglobine Köln et l'hémoglobine Bors, cette déficience résulte sans doute d'une interférence stéréochimique avec l'assemblage des chaînes et/ou avec la stabilité du monomère déjà synthétisé. Dans d'autres cas, comme celui de l'hémoglobine S, d'autres facteurs indépendants de la modification de la structure primaire seraient responsables de la faible proportion de chaîne bêta S synthétisée.