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Notch 1 signalling in human T-cell development and leukemia

2009; Elsevier BV; Volume: 28; Issue: 4 Linguagem: Espanhol

10.1016/s0213-9626(09)70042-3

2173-9145

Sara González-García, Marı́a L. Toribio,

Infectious Diseases and Mycology

Notch receptors regulate many aspects of metazoan development and tissue renewal, such as binary cell-fate decisions, survival, proliferation and differentiation, in different cell types and in a context dependentmanner. In hematopoiesis, Notch signalling actively contributes to Tcell development by driving hematopoietic stem cell- (HSC-) derived progenitors seeding the thymus into the T-cell lineage, while simultaneously avoiding alternative cell fates. According to this critical role, deregulated Notch signalling has important consequences in T-cell generation, survival and proliferation during thymopoiesis, and significantly contributes to the generation of T-cell acute lymphoblastic leukemias (T-ALL). Therefore, understanding Notch-dependent molecular pathways that control physiological and pathological development of T-cell progenitors within the thymus has become an intensive area of research in recent years. Several genes and signalling cascades, including c-myc, NF-κB and PI3K, have been identified as critical targets involved in Notch-induced T-cell oncogenesis, and others such as interleukin-7 receptor (IL-7R) have recently been suggested to participate in the process. In this review, we highlight recent studies on Notch that reveal new molecular details about how Notch signalling guides human thymic immigrants along the T-cell lineage and how deregulated activation of Notch can contribute to T cell leukemogenesis, in part by directly regulating expression of the IL-7R. Los receptores Notch regulan diferentes aspectos del desarrollo de los metazoos y de la renovación tisular, que incluyen decisiones binarias de destino celular, supervivencia, proliferación o diferenciación, en diferentes tipos celulares y tejidos y en diferentes contextos celulares. En hematopoyesis, la señalización por Notch contribuye activamente al desarrollo de los linfocitos T, induciendo un programa madurativo específico en los progenitores que llegan al timo procedentes de las células madre hematopoyéticas (HSC) de la médula ósea y bloqueando, simultáneamente, la generación de linajes celulares alternativos. Conforme a esta importante función, la desregulación de la señalización por Notch tiene consecuencias críticas para la supervivencia y proliferación de las células T y contribuye significativamente a la generación de la leucemia T linfoblástica aguda (TALL). Por tanto, el estudio de las vías moleculares inducidas por Notch que determinan la maduración de los progenitores T, así como su transformación oncogénica durante el desarrollo intratímico, constituye una importante área de investigación en la actualidad. Se ha demostrado la participación de varios genes y rutas de señalización, tales como c-myc, NF-κB y PI3K, en la oncogénesis de las células T inducida por Notch y más recientemente se ha sugerido la implicación del receptor de la interleucina 7 (IL-7R) en el proceso. En esta revisión discutiremos recientes estudios moleculares que revelan cómo Notch determina la generación de linfocitos T a partir de los inmigrantes intratímicos y cómo su desregulación puede contribuir a la generación de leucemias T-ALL, en parte debido a la regulación directa de la expresión del IL-7R.