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Infertilité humaine : des gènes de méiose comme candidats potentiels

2002; Elsevier BV; Volume: 30; Issue: 10 Linguagem: Francês

10.1016/s1297-9589(02)00444-7

1769-6682

Béatrice Mandon‐Pepin, Céline Derbois, Fumihiko Matsuda, Corinne Cotinot, Debra J. Wolgemuth, Kathleen N. Smith, Ken McElreavey, Alain Nicolas, Marc Fellous,

Reproductive Biology and Fertility

Jusqu'à présent, l'identification de mutations mono-géniques causant une infertilité dans l'espèce humaine est un domaine peu étudié. Une recherche systématique d'éventuelles mutations dans des gènes de méiose, gènes hautement conservés au cours de l'évolution des espèces, n'a jamais été entreprise. Le déroulement de la méiose et des gènes associés ont été largement caractérisés chez la levure. Récemment, des homologues de mammifères ont été clonés et invalidés chez la souris, montrant leurs rôles essentiels au cours de la méiose et dans la gamétogénèse. De plus, les phénotypes gonadiques de ces animaux mutants et ceux de certains patients atteints d'infertilité inexpliquée sont similaires. L'objectif de ce travail a donc été d'identifier d'éventuelles mutations dans 5 gènes de méiose (DMC1, SPO11, MSH4, MSH5, CCNA1) sur 145 patients caractérisés d'un point de vue clinique (caryotype normal, femmes présentant une insuffisance ovarienne précoce, hommes infertiles sans microdélétion sur le chromosome Y) et présentant une infertilité d'origine inconnue. Tous les exons de ces gènes ont été séquencés, les séquences ainsi obtenues ont été comparées avec celle du gène humain disponible dans Genbank. Plusieurs mutations hétérozygotes ont été trouvées dans différents gènes. Deux mutations homozygotes dans les gènes MSH4 et DMC1 ont été retrouvées chez un garçon atteint de Vanishing Testis Syndrome et chez une femme atteinte d'une insuffisance ovarienne précoce respectivement. Les conséquences de telles mutations sur la méiose sont actuellement à l'étude chez la levure. Up to now, the identification of gene mutations causing infertility in humans remains poorly investigated. Temporal progression through meiosis and meiosis specific genes had been extensively characterized in yeast. Recently some mammalian homologous were found. The molecular mechanisms regulating entry into and progression through meiosis in mammals are still unknown. However, disruption of some meiotic genes in mouse showed an essential role of them in meiotic chromosome synapsis and gametogenesis. Moreover, the phenotype of gonads in null mutant mice for some meiotic genes (failure to initiate or blockage in meiosis, lack of gametes or small size of gonads…) could be strikingly similar to clinical observations found in human infertility. The aim of this study was to identify putative mutations in 5 meiotic genes of several clinically well-characterized patients who present unexplained infertility (normal karyotype, women with premature ovarian failure, men with azospermia and without Y micro-deletion). For this purpose, the exons of these 5 genes (DMC1, SPO11, MSH4, MSH5, CCNA1) were all amplified by PCR with specific primers and each amplified-exon was sequenced. Sequences were aligned in comparison to the human corresponding gene available in Genbank. Many heterozygous mutations were found in different genes. Two homozygous mutations were found in MSH4 and DMC1 genes in a young man presenting a testis vanishing syndrome and a woman presenting a premature ovarian failure, respectively. Consequences of such mutations will be examined and verified in model organisms (yeast, mouse) to check the relevance of the mutations in clinical setting.