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Clofazimine and other rimino-compounds: Minimal inhibitory and minimal bactericidal concentrations at different pHs for mycobacterium avium complex

1988; Churchill Livingstone; Volume: 69; Issue: 3 Linguagem: Inglês

10.1016/0041-3879(88)90019-0

1878-6006

Pamela J. Lindholm-Levy, Leonid Heifets,

Tuberculosis Research and Epidemiology

Clofazimine (Lamprene, B663) and 11 rimino-compounds were tested for activity against Mycobacterium avium by finding the minimal inhibitory concentrations (MIC) of these drugs in liquid medium. The activity of these compounds was affected in acidic conditions (pH 6.0 and 5.0), but the MICs observed even at pH 5.0 were significantly lower than the concentrations achievable in macrophages. This information is especially useful in the light of four important facts: that these drugs tend to accumulate within macrophages; that M. avium tends to multiply within macrophages; that this intracellular environment has a low pH; and that M. avium tolerates these low pH conditions. Such data confirm the expectation that rimino-compounds inhibit the intracellular M. avium bacterial population. The minimal bactericidal concentrations (IBC) of clofazimine and B746, the most active analogue, were from 64 to 256 times higher than the MIC, but it is not clear whether these drugs can accumulate within the macrophages in concentrations high enough to produce the bactericidal effect as well. L'activité de la clofazimine (Lamprene, B663) et de 11 rimino-composants vis-à-vis de Mycobacterium avium a été testée en mesurant les concentrations inhibitoires minimales (CIM) de ces médicaments en milieu liquide. L'activité de ces substances se voyait modifiée Clans des conditions d'acidité (pH 6,0 et 5,0), mais les CIM obsevées, même à un pH 5,0 e'taient significativement inférieures par rapport aux concentrations obtenues clans les macrophages. Cette information est particulièrement utile à la lumière de quatre faits importants: que ces médicaments ont tendance à s'accumuler clans les macrophages, que M. avium a tendance à se multiplier Clans les macrophages, que cet environment intra-cellulaire a un pH bas, et que M. avium tolère bien ces conditions de pH bas. Ces données confirment l'hypothese que les rimino-composants inhibent la population bactérienne intracellulaire de M. avium. Les concentrations bactericides minimales (CBI) de la clofazimine et de B 746, I'analogue le plus actif, étaient de 64 à 256 fois supérieures à la CIM, mais il West pas certain que ces médicaments puissent s'accumuler à l'intérieur des macrophages à des concentrations suffisamment álevées pour entraîner aussi un effet bactericide. Se verificó la actividad de la clofazimina (Lamprene, B663) y de 11 rimino-compuestos contra Mycobacterium avium, midiendo las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de estos medicamentos en medio líquido. La actividad de estas substancias se vió modificada en condiciones de acidez (pH 6,0 y 5,0), pero las CIM observadas aun a pH 5,0, fueron significativemente inferiores en comparación a las concentraciones obtenidas en los macrófagos. Esta información es particularmente útil a la luz de 4 hechos importantes: que estos medicamentos tienen tendencia a acumularse en los macrófagos; que M. avium tiene tendencia a multiplicarse en los macrófagos; que este medio intracelular tiene un pH bajo y que M. avium tolera bien estas condiciones de pH bajo. Estos datos confirman la hipótesis que los rimino-compuestos inhiben la población bacteriana intracelular de M. avium. Las concentraciones bactericidas mímimas (CBM) de la clofazimina y de B746, su análogo más activo, fueron de 64 a 256 veces superiores a las CIM, pero no es seguro que estos medicamentos puedan acumularse al interior de los macrófagos a concentraciones suficientemente elevadas como para producir también un efecto bactericida.