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Photochemotherapy using pyridopsoralens

1985; Elsevier BV; Volume: 67; Issue: 3-4 Linguagem: Francês

10.1016/s0300-9084(85)80090-0

1638-6183

Louis Dubertret, D. Averbeck, Émile Bisagni, Jacqueline Moron, E. Moustacchi, C Billardon, D. Papadopoulo, Sara Nocentini, Paul Vigny, J. Blais, René V. Bensasson, J.C. Ronfard-Haret, E. J. Land, F Zajdela, R Latarjet,

Plant chemical constituents analysis

Dans le but de diminuer les effets phototoxiques et la génotoxicité de la PUVA thérapie, le pyrido (3,4-C) psoralène (PP) et le 7-méthylpyrido (3,4-C) psoralène (MPP) ont été synthétisés et étudiés. Leur absorption maximale dans les UVA se situe respectivement à 325 et 330 nm. Leur photostabilité est comparable à celle du 8-MOP. Ils se complexent au DNA dans le noir et, en présence d'UVA, ils ne produisent que des monoadditions sur le DNA comme le prouvent les études de fluorescence et de dénaturation-renaturation du DNA. Dans les levures eucaryotes diploïdes, ils sont plus efficaces que le 8-MOP dans l'induction d'effets léthaux et de dommages mitochondriaux. Leur activité mutagène par unité de dose d'UVA est du même ordre que celle du 8-MOP. Cependant, ils sont clairement moins mutagènes que le 8-MOP en fonction de la survie. Cette différence est aussi observée pour l'activité recombinogène. Ils n'ont pas d'effet oxygène. Dans les cellules de mammifères, la comparaison des effets biologiques donne les résultats suivants: inhibition de la synthèse du DNA dans les fibroblastes humains: MPP > PP > 8-MOP; activité mutagène dans les cellules V79 de hamster chinois MPP > PP > 8-MOP; capacité de transformation de cellules embryonnaires de souris C3H: MPP > 8-MOP > PP en fonction de la dose d'UVA, 8-MOP > MPP > PP en fonction de la survie. Induction d'échange de chromatides sœurs (SCE) par unité de dose MPP > PP > 8-MOP dans la partie linéaire de la courbe d'induction, et 8-MOP > PP > MPP au niveau maximum de SCE obtenu. L'application topique de 15 g par cm2 de psoralénes chez les souris albinos 17NCZ produit après 115 irradiations par les UVA (1,18 J/cm2): 80% de tumeurs avec le 8-MOP, 56% de tumeurs avec le MPP et 39% avec le PP, en 21 mois. Chez l'homme, 2 heures après l'application topique de 10 g/cm2 la MED est de 20 J/cm2 d'UVA. L'application de 8-MOP, MPP et PP sur différentes zones des mêmes plaques psoriasiques, à la même concentration molaire, suivie, 2 heures après, de l'irradiation par la même dose d'UVA, montre une efficacité thérapeutique légèrement plus élevée avec les pyrido-psoralènes qu'avec le 8-MOP. MPP et PP ne sont que peu pigmentogènes. En conclusion, MPP et PP peuvent augmenter la sécurité et l'efficacité de la PUVA thérapie. Aiming to decrease the acute side effects and genotoxic hazards of PUVA, pyrido (3,4-C) psoralen (PP) and 7-methyl pyrido (3,4-C) psoralen (MPP) were synthesized and studied. Their UVA maximum absorption lies at 325 and 330 nm, respectively. Their photostability is comparable to that of 8-MOP. They complex to DNA in the dark, and, in the presence of UVA, produce only monoadditions to DNA, as shown by fluorescence and DNA denaturation-renaturation studies. In diploid eukaryotic yeast they are more effective than 8-MOP for the induction of lethal effects and mitochondrial damage. Their mutagenic activity per unit dose of UVA is in the same range as that of 8-MOP. However, per viable cell they are clearly less mutagenic than 8-MOP. This difference is also observed for recombinogenic activity. No oxygen effect is observed. In mammalian cells the following ranges of effectiveness are found: inhibition of DNA synthesis in human fibroblasts: MPP > PP > 8-MOP; mutagenic activity in V79 Chinese hamster cells: MPP > PP > 8-MOP; cell transforming ability in C3H embryonic mouse cells: MPP > 8-MOP > PP as a function of UVA dose, and: 8-MOP > MPP > PP as a function of survival; induction of sister chromatic exchanges (SCE) per unit dose: MPP > PP > 8-MOP in the linear part of the induction curve, and: 8-MOP > PP > MPP at the maximum level of SCE obtained. On 17 NCZ Albino mice, using topical applications (15 g/cm2) and 115 UVA irradiations (of 1.18 J/cm2), the tumor incidence is 80% with 8-MOP, 56% with MPP and 39% with PP after 21 months. In man, two hours after topical application of 10 g/cm2 the MED is 20 J/cm2 of UVA. 8-MOP, MPP and PP are applied on different spots of the same psoriatic plaques, at the same molar concentration. After the same UVA doses the therapeutic effectiveness is: MPP > PP > 8-MOP. MPP and PP are slightly pigmentogenic. Thus MPP and PP could increase the safety and efficiency of PUVA.