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Studies on the treatment of experimental tuberculosis of the guinea pig with intermittent doses of isoniazid

1973; Churchill Livingstone; Volume: 54; Issue: 3 Linguagem: Inglês

10.1016/0041-3879(73)90026-3

1878-6006

Jean M. Dickinson, V R Aber, D.A. Mitchison,

Malaria Research and Control

Guinea-pigs with established experimental tuberculosis were treated for 6 weeks with isoniazid at mean dosages of 1, 2 and 4 mg/kg/day. At each dosage level, groups were given doses at intervals ranging from l–14 days and the response to treatment was assessed from the amount of macroscopic disease in the organs and from viable counts on the spleen. The efficacy of treatment was constant as the interval between doses was increased from 1–4 days but decreased considerably with wider intervals. When the size of the dose given at intervals of 7 or 10 days was increased either as a single large dose or as multiple smaller doses within a 24-hour period, the response was best with total doses of 20–30 mg/kg isoniazid and could not be improved with higher dosage. The best responses obtainable were never as good with doses at 7-day intervals as with twice-weekly doses and were even less good with 10-day intervals. These findings suggest that the observed failure of human rapid inactivators to respond as well as slow inactivators to once-weekly chemotherapy of isoniazid might be prevented by substituting for the usual dose of 15 mg/kg isoniazid a dose of a delayed release preparation of the drug sufficient to double the area under the isoniazid serum curve. Des cobayes avec une tuberculose expérimentale avancée ont été traités pendant six semaines avecde l'Isoniazide a la dose moyenne de 1, 2 et 4 mg/kg jour. Pour chacune de ces doses, des groupes d'animaux recevaient leur traitement à des intervalles allant de 1 a 14 jours. L'effet du traitement a été établi sur l'importance des lesions macroscopiques dans les organes et sur les comptes d'unités viables dans la rate. L'efficacité du traitement a été constante tandis que l'intervalle entre chaque prise augmentait de 1 à 4 jours mais il a diminué considérablement pour les intervalles plus grands. Lorsque l'importance de la dose de medicament donnée a intervalle de 7 à 10 jours était accrue, soit que la dose ait été importante et unique, soit que la dose ait été répartie en plus petites prises au cours des 24 heures, les meilleurs résultats ont été obtenus avec des doses de 20 à 30 mg/kg d'Isoniazide et n'ont pas été améliorés avec des doses plus fortes. Les meilleurs résultats obtenus avec des prises de medicament à des intervalles de 7 jours n'ont jamais été aussi bons qu'avec une administration deux fois par semaine et ils étaient encore moins bons avec des intervalles de 10 jours. Ces résultats suggèrent que les échecs observes parmi les sujets humains inactivateurs rapides qui ne répondent pas aussi bien que les inactivateurs lents à une chimiothérapie par l'Isoniazide une fois par semaine pourraient etre prévenus en remplagant la dose habituelle de 15 mg/kg. d'Isoniazide par une dose d'une preparation retard de la drogue suffisante pour doubler la surface circonscrite par la courbe du taux sérique d'Isoniazide. Un grupo de cobayos inoculados con tuberculosis fueron tratados durante 6 semanas con isoniazida a las dosis de l, 2 y 4 mg/Kg/dia. Para cada dosis se establecieron grupos que recib'an la droga con intervalos entre 1 y 14 dias, evaluandose la respuesta terapeutica a traves de las lesiones macroscópicas visibles y el conteo bacilar en el bazo. La eficacia terapeutica fue constante mientras los intervalos oscilaron entre 1 y 4 dias, pero disminuyó francamente con intervalos mayores. Para los intervalos entre 7 y 10 dias, el aumento de la dosis, en forma de una Bola dosis grande o de varias dosis pequeñas dentro de las 24 horas, la respuesta fue mas eficaz con dosis totales diarias de 20 a 30 mg/Kg de isoniazida y no mejoró con dosis mayores. Las mejores respuestas no eran nunca superiores con las dosis cada 7 Was que con dosis bisemanales, y eran aun peores cuando los intervalos eran de 10 dias. Estos hallazgos sugieren que los fracasos abservados en los inactivadores rápidos frente a los inactivadores lentos en los esquemas de una vez por semana de isoniazida pueden prevenirse reemplazando la dosis corriente de 15 mg/Kg de isoniazida por una preparation de liberación retardada suficiente como para duplicar el area de la curva sérica de la isoniazida. Meerschweinchen mit experimentell erzeugter Tuberkulose wurden 6 Wochen mit Isoniazid in mittleren Dosen von 1, 2 and 4 mg/kg/Tag behandelt. In jedem Dosisbereich wurden gruppenweise die Dosen in Intervallen von l–14 Tagen verabfolgt. Der Behandlungserfolg wurde anhand des Befalls der inneren Organe sowie der Zahl der lebenden Erreger in der Milz bestimmt. Die Behandlung war bis zu einem maximalen Intervall von 4 Tagen zwischen den einzelnen Dosen von gleicher Wirksamkeit; danach kam es zu einem zunehmenden Wirkungsverlust. Wenn bei Intervallen von 7 oder 10 Tagen die Dosis erhöht wird, entweder in Form einer groβen Einzeldosis oder in mehreren kleinen Dosen innerhalb von 24 Stunden, so war das Ergebnis bei Gesamtdosen von 20–30 mg/kg Isoniazid am giinstigsten und lieβ sich auch durch weitere Steigerung der Dosis nicht verbessern. Auch die optimalen Ergebnisse waren beim 7-Tage-Intervall niemals so gut wie bei zweimaliger Gabe pro Woche and beim 10-Tage-Intervall noch schlechter. Nach diesen Befunden muβte sich das beobachtete schlechtere Ansprechen von schnellen Inaktivierern (im Vergleich zu langsamen Inaktivierern) auf die einmalige Medikamentengabe pro Woche dadurch verhindern lassen, daβ man die übliche Dosis von 15 mg/kg Isoniazid in Form eines Retard-Präparates gibt, aus dem Isoniazid so langsam freigesetzt wird, daβ sich der Bereich unter der Isoniazid-Serum-Kurve verdoppelt.