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The first organometallic antioestrogens and their antiproliferative effects

2000; Elsevier BV; Volume: 3; Issue: 2 Linguagem: Francês

10.1016/s1387-1609(00)00118-3

1878-5859

Gérard Jaouen, Siden Top, Anne Vessières, Guy Leclercq, Jacques I. Quivy, Lu Jin, Alain Croisy,

DNA and Nucleic Acid Chemistry

Modification of the tamoxifen skeleton by a ferrocenyl unit, combined with lengthening of the basic O(CH2)nN(CH3)2 chain from n=2 to n=3, generates a new type of antioestrogen with unique properties. This molecule, 5, easily accessible via a McMurry coupling reaction, is indeed effective against the proliferation of breast cancer cells via both the α oestradiol receptor and its newly discovered β form. © 2000 Académie des sciences / Éditions scientifiques et médicales Elsevier SASalkene complex / antitumor agents / metallocenes / ferrocene / receptors / steroids Version française abrégée — Les premiers antiœstrogènes organométalliques et leurs effets antiprolifératifs. La recherche de composés pouvant remplacer le tamoxifène 1 (schéma 1), un antiœstrogène très largement utilisé dans les traitements des cancers du sein hormono-dépendants et de l'ostéoporose, mais qui n'est pas totalement dépourvu d'inconvénients, est très actuelle [1], [2]. Nous avons récemment montré que la substitution du cycle aromatique β de l'hydroxy tamoxifène 2 par un ferrocène conduisait à l'hormone organométallique 4, qui gardait une bonne reconnaissance vis-à-vis du récepteur spécifique des oestrogènes, mais qui, in vivo, sur des tumeurs xénogreffées à des souris immuno-déficientes, agissait comme un œstrogène [4]. La publication récente de la structure RX du domaine de liaison de l'hormone du récepteur de l'œstradiol [8] a permis de mettre en évidence les différences de structure qui existent au niveau du site de liaison du stéroı̈de à son récepteur entre un œstrogène et un antiœstrogène (schéma 2). On note ainsi que dans le cas d'un antiœstrogène tel que le raloxifène 3, la chaı̂ne aminée ouvre une poche dans la partie flexible de la molécule, ce changement conformationnel entraı̂nant une perte de la fonction d'activation de la transcription au niveau du DNA. Nous avons pensé qu'il était possible de restaurer les propriétés antiœstrogéniques in vivo des hormones organométalliques du tamoxifène (appelées ferrocifènes) en allongeant d'un maillon la chaı̂ne basique. La molécule 5 a ainsi été synthétisée via une réaction de couplage de McMurry (schéma 3). La molécule obtenue conserve une affinité raisonnable pour le récepteur des oestrogènes (valeur d'affinité relative de liaison=11,5 %, avec une valeur de 100 % pour E2). La lipophilicité de 5, mesurée par sa valeur de log Po/w et qui reflète sa facilité de pénétration dans les cellules, est légèrement supérieure à celle observée pour l'œstradiol (4,3 pour 5 et 3,5 pour E2). Les effets antiprolifératifs de 2 et 5 vis-à-vis de quatre lignées cellulaires dérivées du cancer du sein (MCF7, RTx6, TD5, MDA-MB231) ont été testées (tableau). Les résultats obtenus pour 2 sont ceux que l'on attendait. Le composé 2 se comporte comme un antiœstrogène fort vis-à-vis des cellules MCF7, comme un antiœstrogène faible vis-à-vis des cellules RTx6 et TD5, deux lignées résistantes au tamoxifène, et n'a aucune action sur les cellules MDA-MB231. Ces résultats s'expliquent aisément par une médiation de l'effet via les récepteurs des oestrogènes (RcE2). Le composé 5, quant à lui, montre sur les cellules MCF7 un effet antiœstrogénique comparable à celui de 2 ; cet effet est supérieur sur les cellules RTx6 et TD5. Cet effet antiprolifératif semble bien lié à la présence du véhicule hormonal, puisque nous avons montré que le ferrocène seul n'avait aucun effet. Le résultat le plus intéressant est toutefois celui observé sur les cellules MDA-MB231 ; en effet 5 exerce sur ces cellules un puissant effet antiprolifératif, alors que 2 en est dépourvu. Il est admis que ces cellules MDA-MB231 ne possèdent pas la forme α du RcE2, mais des travaux récents ont montré la présence d'une deuxième forme du RcE2 appelée récepteur β, dans la prostate et les ovaires [5], [16], mais aussi dans les cellules MDA-MB231 [17]. Il a par ailleurs été suggéré que ce récepteur β, ainsi que d'autres cibles comme la calmoduline [18], pourraient jouer un rôle dans la prolifération des tumeurs qui échappent au contrôle par le tamoxifène. L'effet de 1 et de 5 a ensuite été étudié sur la croissance de cellules T47-D dans des tumeurs xénogreffées à des souris immuno-déficientes. Dans nos conditions expérimentales, on observe que 5 induit une légère diminution de la taille de la tumeur d'environ 5 % par rapport au contrôle, alors que 1 n'a aucun effet et que 4 entraı̂ne un accroissement de la tumeur. Ainsi, l'allongement de la chaı̂ne du groupe diméthylamino permet la restauration de l'effet antiœstrogénique de l'hormone organométallique 5. Ce composé montre des effets antagonistes sur les formes α et β du récepteur, mais, à ce stade de nos recherches, il n'est pas possible de savoir sur quel site du DNA le récepteur ayant lié 5 exerce son action [5b]. Il n'en reste pas moins vrai que 5 pourrait être le prototype d'une nouvelle famille de médicaments ayant une meilleure efficacité globale que celle du tamoxifène.