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The Pharmacokinetics of Valproic Acid After Oral and Parenteral Administration in Healthy Volunteers

1982; Wiley; Volume: 23; Issue: 2 Linguagem: Francês

10.1111/j.1528-1157.1982.tb05063.x

1528-1167

V. Nitsche, Hermann Mascher,

Antibiotics Pharmacokinetics and Efficacy

Summary: The pharmacokinetics of valproic acid were investigated in six healthy volunteers. After a single intravenous dose of 1,000 mg valproic acid, the pharmacokinetic parameters were determined according to the open two‐compartment model. Bioavailability of valproic acid was performed comparing the areas under curves (AUC) after i.v. and an equal single oral dose. The half‐life of the initial phase was t 1/2α = 0.64 ± 0.32 h, and the elimination half‐life was calculated as t 1/2β = 11.55 ± 2.33 h. The distribution volume of the central compartment was V c = 9.9 ± 0.78 L, the apparent volume of distribution was Vd β = 18.2 ± 6.2 L, and the distribution volume at steady state was V 88 = 12.6 ± 1.2 L. The value for the average total clearance was C l tot = 51.1 ± 11.9 ml/min. The study showed that in comparison to single dosing, the elimination half‐life increased in average for four hours after multiple dosing (p =s 0.05). There was only a poor correlation between serum concentrations and concentration of valproic acid in saliva (r = 0.42). RÉSUMÉ La pharmacocinétique de l'acide valproique a étéétudiée chez 6 sujets volontaires sains. Après une dose intraveineuse unique de 1000 mg d'acide valproique les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés selon le modèle ouvert à deux compartiments. La biodisponibilité de l'acide valproique a étéétablie en comparant l'aire sous la courbe (AUC) après la dose intra‐veineuse et apres une dose unique égale par voie orale. La demi‐vie de la phase initiale était t 1/2α ‐ 0,64 ± 0,32 h. et la demi‐vie d'élimination a été calculée: t 1/2β ‐ 11,55 ± 2,33 h. Le volume de distribution du compartiment central était V c = 9,9 ± 0,78 L, le volume apparent de distribution a l'état d'équilibre V 88 = 12,6 ± 1,2 L. La valeur de la clearance moyenne totale etait C/ tot = 51,1 ± 11,9 ml/min. Cette etude a montre qu'apres une dose unique et apres des doses repetees la demi‐vie d'élimination augmentait en moyenne de quatre heures apres les doses répétées (p ≤ 0,05). La correlation entre les concentrations seriques et la concentration salivaire d'acide valproique était médiocre (r = 0,42). RESUMEN Se ha investigado la farmacocinetica del ácido valpróico en 6 enfermos. De acuerdo con un modelo bi‐compartamental se determinaron los parámetros farmacocinéticos después de una sola inyección de 1000 mg. de ácido valpróico. La biodisponibilidad del ácido valpróico se realizó comparando la AUC después de la dosis i.v. y una iqual por via oral. La vida media de la fase inicial fué t 1/2α = 0.64 ± 0.32 hr y la vida media de eliminación se calculo como t 1/2β = 11.55 ± 2.33 hr. La distribución del volumen del compartimento central fué V c = 9.9 ± 0.78 L, el volumen aparente de distribucion fue Vd β = 18.2 ± 6.2 L y el volumen de distribución en estado estable fué V 88 = 12.6 ± 1.2 L. El valor del promedio total de aclaramiento fué Cl tot = 51.1 ± 11.9 ml/min. El estudio ha demostrado que, tras una dosis única o múltiple, la vida media de eliminación se incrementó en un promedio de cuatro horas tras las dosis múltiples (p ± 0.05). Solo se observó una correlación pobre entre las concentraciones séricas y en saliva del ácido valpróico ( r = 0.42). ZUSAMMENFASSUNG An 6 freiwilligen Versuchspersonen wurde die Pharmakokinetik von Valproinsäure untersucht. Nach i.v.‐Verabreichung war es möglich, aus dem Serumspiegelverlauf die pharmakokinetischen Kenn‐größen in Anwendung eines offenen Zwei‐Kom‐partiment‐Modells zu bestimmen und durch Vergleich der Flächen unter der Serumspiegelkurve mit der einer gleich hohen peroralen Dosis die Bioverfüg‐barkeit von Valproinsaure zu ermitteln. Die Halbwertszeit der α‐Phase war t 1/2α = 0.64 ± 0.32 Stun‐den, die der β‐Phase t 1/2β = 11.55 ± 2.33 Stunden. Das Volumen des zentralen Kompartiments betrug 9.9 ± 0.78 L, das scheinbare Verteilungsvolumen zeigte sich mit 18.2 ± 6.2 L etwas größer als das Verteilungsvolumen unter steady state Bedingungen V 88 = 12.6 ±1.2 L. Die durchschnittliche totale Clearance war 51.5 ± 11.9 ml/min. Durch Vergleich der Eliminationskon‐stanten nach einmaliger und wiederholter Verabreich‐ung konnte gezeigt werden, daß nach mehrmaliger Medikation die Halbwertszeit um durchschnittlich 4 Stunden verlängert wird (p 0.05). Der Versuch, die Serumspiegel mit Speichelkonzentrationsmessungen zu korrelieren, zeigte mit einem Korrelationskoeffi‐zienten von r = 0.42 keinen guten Zusammenhang zwischen den Konzentrationen in den beiden Korperflüssigkeiten.