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Cracking the riddle of cancer anorexia

1996; Elsevier BV; Volume: 12; Issue: 10 Linguagem: Inglês

10.1016/s0899-9007(96)00164-5

1873-1244

Alessandro Laviano, Michael M. Meguid, Zhong‐Jin Yang, John R. Gleason, C. Cangiano, Filippo Rossi Fanelli,

Regulation of Appetite and Obesity

During tumor growth, anorexia and reduced food intake are among the major causes leading to malnutrition and eventually cachexia, which negatively affect patients' outcome. Consistent evidence from our laboratories in rats and humans indicates a key role for ventromedial hypothalamic (VMH) serotonergic system in the development of cancer anorexia. Thus, we postulated that during cancer, increased plasma tryptophan levels (the precursor of serotonin) lead to increased cerebrospinal fluid tryptophan concentrations and increased VMH serotonin synthesis, which then mediates the occurrence of anorexia. However, recent data strongly suggest that factors other than tryptophan supplied to the central nervous system might be involved in the pathogenesis of reduced food intake during tumor growth. Particularly, a significant role appears to be played by interleukin-1 (IL-1). We recently showed that IL-1 infusion in normal rats causes changes in food intake and its determinants, meal number and meal size, similar to those characterizing cancer anorexia, thus supporting the involvement of this cytokine in the development of anorexia. Interestingly, IL-1 and the VMH serotonergic system appear to be closely linked: peripherally infused IL-1 increases brain tryptophan and serotonin concentrations, while intracerebrally infused IL-1 increases neuronal firing rate and serotonin release. We therefore hypothesize that during tumor growth, increased production/secretion of IL-1 occurs, which facilitates the tryptophan supply to the brain. IL-1 can then also act on the VHM itself, where IL-1 receptors exist, to increase its neuronal activity and serotonin release. In other words, we believe that centrally acting IL-1 increases hypothalamic neuronal firing rate and serotonin release, while peripherally acting IL-1 is critical in supplying the hypothalamus with the precursor, tryptophan, in order to maintain the high rate of serotonin synthesis. Also, additional factors recently proposed as mediators of anorexia (including neuropeptide Y and nitric oxide) appear to be part of the hypothesized pathogenic mechanism. La anorexia y la disminución de la ingesta son las causas más importantes de malnutrición asociada a neoplasia, que puede afectar el pronóstico de los pacientes. En nuestro laboratorio, hemos obtenido evidencias consistentes de que el sistema serotoninérgico de la región ventromedial del hipotálamo (VMH) juega un papel clave en el desarrollo de anorexia neoplásica. En consecuencia, postulamos que, en el cáncer, el aumento de los niveles plasmáticos de triptófano (el precursor de la serotonina) conduce al aumento de la concentración de triptófano en el líquido cefalorraquídeo y la síntesis de serotonina en el VMH, la cual mediaría el desarrollo de anorexia. Sin embargo, datos recientes sugieren que otros factores, aparte del aporte de triptófano al sistema nervioso central, podrían estar involucrados en la patogenia de la disminución de ingesta durante el crecimiento tumoral. En particular, parece que la interleukina-1 (IL-1) jugaría un papel muy importante. Hemos demostrado recientemente que la infusión de IL-1 a ratas normales provoca cambios en la ingesta alimentaria y sus determinantes, número y cantidad de comidas, similares a los observados en la anorexia neoplásica, apoyando el papel de esta citokina en el desarrollo de anorexia. Es notable el hecho de que la IL-1 y el sistema serotoninérgico VMH parecen estar estrechamente conectados: La infusión periférica de IL-1 aumenta la concentración cerebral de triptófano y serotonina, mientras que la infusión intracerebral de IL-1 aumenta la tasa de activación neuronal y la liberación de serotonina. Por tanto, hipotetizamos que durante el crecimiento tumoral, el auménto de la producción/secreción de IL-1 facilitaría el aporte de triptófano al cerebro. La IL-1 también podría actuar directamente sobre el VMH, donde hay receptores para la IL-1, aumentado su actividad y la secreción de serotonina. En otras palabras, creemos que la a nivel central la IL-1 aumentaría la activación neuronal y la liberación de serotonina, mientras que a nivel periférico actuaría facilitando el aporte del precursor para mantener una elevada tasa de síntesis de serotonina. Ademés, otros factores que se han propuesto recientemente como mediadores de la anorexia (tales como el neuropéptido Y y el óxido nítrico) parecen participar de este mecanismo patogénico. Au cours de la maladie cancéreuse, l'anorexie et la réduction de la prise alimentaire sont des facteurs essentiels de la dénutrition et éventuellement de la cachexie qui affecteront l'évolution du patient. Des résultats obtenus chez le rat comme chez fhumain soulignent le r81e essentiel du système sérotoninergique de l'hypothalamus ventro-médian (HVM) dans le développement de l'anorexie cancéreuse. Ceci nous a conduits à proposer une hypothèse selon laquelle, au cours du cancer, l'augmentation des concentrations plasmatiques de tryptophane (Trp, précurseur de la sérotonine) entraînait une augmentation de la concentration de Trp dans le liquide céphalo- rachidien et de la synthèse de sérotonine dans le HVM, cette dernière étant impliquée dans le développement de l'anorexie. Cependant, des résultats récents indiquent que d'autres facteurs pourraient intervene. L'interleukme-1 (ILA) en pariiculier semble jouer un rôle important. Nous avons ainsi récemment montré que l'injection d'II-1 au rat normal entraire des modifications de la prise alimentaire (réduction en nombre et en quantité des prises) comparables à celles observées au cours de l'anorexie cancéreuse. Notons qu'il existe des relations étroites entre l'IL-1 et le système sérotoninergique du HVM : l'injection périphérique d'IL-1 provoque une augmentation des concentrations cérébrales de Trp et de sérotonine tandis que l'injection intracérébrale d'IL-1 augmente la fréquence de décharges neutonales et la libération de sérotonine. Notre nouvelle hypothèse est que la croissance tumorale s'accompagne d'une augmentation de production/sécrétion d'IL-1 qui favorise l'apport cérébral de Trp. VItrl pourrait également agir directement sur ses récepteurs dans le HVM, sugmentant l'activité neuronale et la libération de sérotonine. En d'autres termes, nous pensons que 1'IL-1, localement, augmente l'activité des neurones et la hbération de sérotonine, tandis qu'su niveau systémique l'I Ir 1 est indispensable pour permettre l'apport deTrp su niveau de lhypothalamus et donc maintenir une activité élevée de synthèse de la sérotonine. De plus, d'autres facteurs, dont on a récemment évoqué le rô1e dans l'anorexie (neuropeptide Y, NO), pourraient intervenir dans le mécanisme proposé.