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Progress report on multigeneration reproduction studies in rats fed butylated hydroxytoluene (BHT)

1965; Elsevier BV; Volume: 3; Linguagem: Francês

10.1016/s0015-6264(65)80126-2

1878-6049

John P. Frawley, Friederike Köhn, JK Kay, J.C. Calandra,

Metabolism and Genetic Disorders

Weanling rats have been fed 20% fat diets containing 0, 300, 1000 or 3000 ppm butylated hydroxytoluene (BHT; 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluene). At 100 days of age, 16 females on each dietary level were mated with males on the same dietary level. Fertility, parturition and lactation were examined in the parents, and viability, survival, growth, and behaviour examined in the offspring. Ten days after weaning of the first litter, the females were mated a second time and the same examinations made on parents and offspring. Numerous function and clinical tests were performed on the parents after 28 wk on experimental diets and complete gross and microscopic pathology performed after weaning of the second litter, after 42 wk on test diets. After weaning of the second litter, these offspring were fed the same diets as their parents until 100 days of age and mated in the same procedure. The same observations were made on these animals and 2 litters of offspring. A third generation is still under study. At the 3000 ppm dietary level of BHT, a 10–20% reduction in growth rate of parents and offspring was observed. A 20% elevation of serum cholesterol levels was observed after 28 wk, but no cholesterol elevation after 10 wk. A 10–20% increase in relative liver weight was also observed in animals killed after 42 wk on diet. All other observations at 3000 ppm and all observations at 1000 and 300 ppm were comparable with those of the control group. All criteria of reproduction were normal. No teratogenic effects were detected. By all criteria, in 2 generations of parent rats and their offspring, a "no-effect" level of 1000 ppm of BHT in a high fat diet is established. Des rats nouvellement sevrés ont reçu une ration alimentaire à 20% de graisses contenant 0, 300, 1000 et 3000 ppm de butylate d'hydroxytoluène (BHT; 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluène). A l'âge de 100 jours, on a accouplé 16 femelles de chacune de ces catégories avec des mâles de la même catégorie. On a étudié la fertilité, la parturition et la lactation chez les parents, ainsi que la viabilité, la longueur de vie, la croissance et le comportement chez les jeunes. Dix jours après le sevrage de la première portée, les femelles ont été accouplées une seconde fois et les mêmes examens ont été répétés sur les parents et sur les jeunes. On a pratiqué de nombreux tests fonctionnels et cliniques sur les parents après 28 semaines de régime, de même qu'une étude anatomo-pathologique macroscopique et microscopique complète après le sevrage de la seconde portée, au bout de 42 semaines de régime. Après le sevrage de la seconde portée, les petits qui la composaient ont été mis au même régime que leurs parents jusqu'à l'âge de 100 jours et accouplés de la même façon. Les mêmes observations ont été conduites sur ces animaux et sur deux portées de petits. Une troisième génération est en cours d'étude. Pour un taux de BHT de 3000 ppm dans le régime alimentaire, on a observé un abaissement de la courbe de croissance chez les parents et chez les enfants. Une élévation du taux du cholestérol sérique de 20% a été notée au bout de 28 semaines, tandis qu'aucune modification n'était apparente après 10 semaines. On a observé aussi une augmentation de 10 à 20% du poids relatif du foie chez les animaux sacrifiés au bout de 42 semaines de régime. Toutes les autres observations faites sur les animaux qui avaient reçu 3000 ppm du produit ainsi que sur ceux qui en avaient reçu 1000 et 300 ppm ont été comparables à celles du groupe témoin. Tous les critères de reproduction ont été normaux. Aucun effet tératogène n'a été détecté. Tous les résultats des examens pratiqués sur deux générations de rats, parents et descendance, concordent pour prouver qu'un taux de 1000 ppm de BHT dans un régime alimentaire riche en lipides n'a pas d'effet nocif. Abgesäugte junge Ratten erhielten Futter mit 20% Fettgehalt und 0, 300, 1000 und 3000 ppm butyliertem Hydroxytoluol (BHT; 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxytoluol). Im Alter von 100 Tagen wurden 16 weibliche Tiere jeder der Versuchsdiätgruppen mit männlichen Tieren der korrespondierenden Gruppen gepaart. Fertilität, Geburtsvorgang und Laktation bei den Eltern und Lebensfähigkeit, Überlebensdauer, Wachstum und Verhalten bei den Nachkommen wurden beobachtet. Zahlreiche Funktions-und klinische Untersuchungen wurden an den Eltern nach 28 wöchiger Versuchsdiät und vollständige makroskopische und mikroskopische pathologische Untersuchungen wurden nach dem Absetzen der zweiten Nachkommengeneration nach 42 Wochen Versuchsdiät vorgenommen. Nach dem Absetzen der zweiten Nachkommengeneration erhielt diese bis zum Alter von 100 Tagen die gleiche Versuchsdiät wie die Elterngeneration. Dann wurde sie in der gleichen Weise gepaart. Die gleichen Beobachtungen wurden an diesen Tieren und 2 Generationen Nachkommen durchgeführt. Eine dritte Generation befindet sich noch unter Beobachtung. Bei der Verfütterung von 3000 ppm BHT wurde eine 10- bis 20% ige Verminderung der Wachstumsgeschwindigkeit bei Eltern und Nachkommen festgestellt. Nach 28 Wochen wurde eine 20% ige Erhöhung des Serumcholesterinspiegels beobachtet, aber keine Cholesterinerhöhung nach 10 Wochen. Das Lebergewicht der nach 42 Wochen Versuchsdiät getöteten Tiere war 10 bis 20% erhöht. Alle anderen Beobachtungen an der 3000-ppm-Gruppe und alle Beobachtungen an den 1000- und 300-ppm-Gruppen waren mit denen an der Kontrollgruppe vergleichbar. Alle Fortpflanzungskriterien waren normal. Es wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Bezüglich aller Kriterien wurde in 2 Generationen von Eltern und Nachkommen bei Ratten die Unschädlichkeit von 1000 ppm BHT in Futter hohen Fettgehalts konstatiert.