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Dietary copper and the induction of neoplasms in the rat by acetylaminofluorene and dimethylnitrosamine

1973; Elsevier BV; Volume: 11; Issue: 4 Linguagem: Francês

10.1016/s0015-6264(73)80366-9

1878-6049

William W. Carlton, Peggy S. Price,

Drug-Induced Hepatotoxicity and Protection

The effect of dietary copper on the incidence and location of neoplasms was studied in rats fed copper-deficient (1 ppm) and excess-copper (800 ppm) diets containing acetylaminofluorene (AAF) and in rats fed the same copper-deficient and excess-copper diets and given dimethylnitrosamine (DMN) in the drinking-water for 9 months. The excess copper with or without DMNor AAF was toxic, body-weight gains being reduced and mortality increased. Reduction in weight gain was greatest in the excess-copper-AAF group, but the highest mortality (72%) occurred in the excess-copper-DMN group. Liver weights were increased in the AAF-treated rats, partly because of the presence of neoplasms. The average copper content (4·5 ppm) in hepatic tissue from rats fed the copper-deficient diet was greater than that found in hepatic tissue from DMN-treated (3·9 ppm) or AAF-fed rats (2·8 ppm). Hepatic copper concentrations of rats fed the excess-copper diet averaged 244 ppm in controls, while the comparable figures for the DMN-treated and AAF-fed rats were 394 and 354 ppm respectively. Neoplastic hepatic tissue from rats fed the copper-deficient diet had a copper content similar to that of the non-neoplastic tissue, but the neoplastic hepatic tissue from rats fed the excesscopper diet was lower than that of non-neoplastic liver. Neoplastic tissue from the kidney had less copper than grossly normal renal tissue. The incidence of hepatic neoplasms was similar in DMN-treated rats fed either the copper-deficient or excess-copper diets, but kidney neoplasms occurred in 57 % of the rats receiving the copper-deficient-DMN treatment and killed for autopsy, compared to an incidence of 0·0 % in the excess-copper-DMN group. This difference in incidence may be related to the copper levels of the diet. The incidence of DMN-induced neoplasms in the lungs was similar in rats fed the copper-deficient and excess-copper diets. More AAF-fed than DMN-treated animals developed hepatic neoplasms, but dietary copper concentration did not have any effect on the incidence. Extrahepatic neoplasms in AAF-fed rats occurred in the lungs, spleen, skin, intestine, pancreas and muscle. The incidence of extrahepatic neoplasms was 40% in copper-deficient-AAF rats killed for autopsy, but only 17% in those fed the excess-copper diet. On a étudié l'effet du cuivre alimentaire sur la fréquence et la localisation des néoplasmes chez des rats soumis à un régime déficient en cuivre (1 ppm) et à un régime à excès de cuivre (800 ppm) contenant de l'acétylaminofluorène (AAF), ainsi que chez des rats soumis aux mêmes régimes, pauvre et trop riche en cuivre, mais dont l'eau de boisson avait été additionnée de dimethylnitrosamine (DMN) pendant 9 mois. Avec ou sans DMN ou AAF, le cuivre en excès s'est révélé toxique en réduisant le gain de poids et en faisant augmenter la mortalité. Le ralentissement du gain de poids dû à l'excès de cuivre a été le plus marqué dans le groupe AAF, mais la mortalité la plus élevée (72%) s'est manifestée dans le groupe DMN. Le poids du foie a augmenté chez les rats traités à l'AAF, en partie à cause de la présence de néoplasmes. Le teneur moyenne en cuivre du tissu hépatique des rats soumis aux régimes déficients en cuivre était plus élevée (4,5 ppm) que chez les animaux traités à la DMN (3,9 ppm) ou à l'AAF (2,8 ppm). La concentration du cuivre dans le foie des-rats soumis aux régimes a excès de cuivre s'est élevée en moyenne à 244 ppm chez les animaux témoins et les taux correspondants étaient de 394 ppm pour le groupe traité à la DMN et de 354 ppm pour le groupe traité à l'AAF. La teneur en cuivre du tissu hépatique néoplasique des rats soumis au régime déficient en cuivre était similaire à celle du tissu non néoplasique, mais chez les rats soumis au régime à excès de cuivre le tissu hépatique néoplasique contenait moins de celui-ci que le foie non néoplasique. Le tissu néoplasique des reins contenait moins de cuivre que le tissu rénal normal, dans l'ensemble. Les fréquences de néoplasmes hépatiques étaient similaires chez les rats soumis aux deux régimes, pauvre et trop riche en cuivre, et traités à la DMN, mais des néoplasmes des reins ont été constatés chez 57 % des rats du groupe à déficience de cuivre traités à la DMN et sacrifiés aux fins d'autopsie; cette fréquence était de 0,0% dans le groupe à excès de cuivre traité à la DMN. Cette différence de fréquence pourrait être en corrélation avec les taux de cuivre des régimes. Les fréquences de néoplasmes pulmonaires provoqués par la DMN étaient similaires chez les rats du groupe à régime pauvre en cuivre et chez ceux du groupe à régime à excès de cuivre. Des néoplasmes hépatiques ont été constatés chez plus d'animaux traités à l'AAF que d'animaux traités à la DMN, mais la teneur en cuivre du régime n'a eu aucun effet sur la fréquence. Les néoplasmes non hépatiques constatés chez les rats traités à l'AAF se situaient dans les poumons, la rate, la peau, l'intestin, le pancréas et les muscles. La fréquence des néoplasmes non hépatiques était de 40% chez les rats soumis au régime déficient en cuivre et traités à l'AAF sacrifiés aux fins d'autopsie, mais ne s'est élevée qu'à 17% chez les rats soumis au régime à excès de cuivre. Die Wirkung des Kupfergehalts des Futters auf die Häufigkeit und Lokalisierung von Neoplasmen wurde an Ratten untersucht, die kupferarmes (1 ppm) und einen Kupferüberschuss (800 ppm) enthaltendes Futter mit Acetylaminofluoren (AAF) und an Ratten, die das gleiche kupferarme und einen Kupferüberschuss enthaltende Futter und dazu Trinkwasser mit Dimethylnitrosamin (DMN) 9 Monate lang erhielten. Der Kupferüberschuss mit oder ohne DMN oder AAF war toxisch, die Körpergewichtszunahme vermindert und die Mortalität erhöht. Die Verminderung der Körpergewichtszunahme war am grössten in der Kupferüberschuss-AAF-Gruppe, jedoch trat die höchste Mortalität (72%) in der Kupferüberschuss-DMN-Gruppe auf. Das Lebergewicht war bei den Ratten, die AAf erhielten, erhöht, teilweise wegen des Vorhandenseins von Neoplasmen. Der durchschnittliche Kupfergehalt (4,5 ppm) in Lebergewebe von Ratten, die das kupferarme Futter erhalten hatten, war grosser als der im Lebergewebe von DMN-behandelten (3,9 ppm) oder mit AAF gefütterten (2,8 ppm) Ratten. Die Kupferkonzentration in der Leber von Ratten, die das Futter mit Kupferüberschuss erhalten hatten, betrug durchschnittlich bei den Kontrolltieren 244 ppm, während die vergleichbaren Zahlen für die DMN-behandelten und mit AAF gefütterten Ratten 394 bzw.354 ppm betrugen. Neoplastisches Lebergewebe von Ratten, welche das kupferarme Futter erhalten hatten, besass einen ähnlichen Kupfergehalt wie das nichtneoplastische Gewebe, aber das neoplastische Lebergewebe von Ratten mit der Kupferüberschussfütterung war niedriger im Kupfergehalt als das von nichtneoplastischer Leber. Neoplastisches Gewebe von der Niere wies weniger Kupfer auf als makroskopisch normales Nierengewebe. Die Häufigkeit von Leberneoplasmen war bei DMN-behandelten Ratten, die entweder das kupferarme oder das kupferüberschüssige Futter erhalten hatten, vergleichbar, aber Nierenneoplasmen traten bei 57 % der Ratten auf, welche kupferarmes Futter und DMN erhalten hatten und zwecks Autopsie getötet wurden, verglichen mit einer Häufigkeit von 0,0% in der Kupferüberschuss-DMN-Gruppe. Dieser Häufigkeitsunterschied kann mit den Kupferkonzentrationen im Futter in Verbindung gebracht werden. Die Häufigkeit von DMN-induzierten Neoplasmen in der Lunge bei Ratten, die kupferarmes, und solchen, die kupferüberschüssiges Futter erhalten hatten, war vergleichbar. Mehr AAF-gefütterte als DMN-behandelte Tiere entwickelten Neoplasmen der Leber, aber die Kupferkonzentration im Futter hatte keinen Einfluss auf die Häufigkeit. Ausserhalb der Leber traten bei Ratten, die AAF im Futter erhalten hatten, Neoplasmen in der Lunge, in der Milz, in der Haut, im Darm, in der Bauchspeicheldrüse und in den Muskeln auf. Die Häufigkeit von Neoplasmen ausserhalb der Leber betrug 40% bei den zwecks Autopsie getöteten Ratten, die kupferarmes Futter mit AAF, aber nur 17% bei denen, die Futter mit Kupferüberschuss erhalten hatten.