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Toxicological studies with sodium cyclamate and saccharin

1968; Elsevier BV; Volume: 6; Issue: 3 Linguagem: Inglês

10.1016/s0015-6264(68)80002-1

1878-6049

J.D. Taylor, R. K. Richards, Ronald G. Wiegand, Myron S. Weinberg,

Drug Transport and Resistance Mechanisms

The effects of acute, subacute and chronic administration of sodium cyclamate, sodium saccharin or combinations of cyclamate and saccharin have been studied in mice, rats and dogs. The acute toxicity of the materials was shown to vary with the strain of animal and the fat content of the diet. The combination was less toxic to Wistar rats than either of the components. There were no significant effects upon the susceptibility of young mice to the acute intraperitoneal effects of the sweeteners when cyclamate was administered to the gestating dam throughout gestation. In subacute studies there were no effects with administration to rats of up to 2% cyclamates in the diet, or of a mixture of cyclamate and saccharin (10:1, by weight) either at a level of 2% in the diet or intragastrically in doses of 1 g/kg/day. Intragastric administration of cyclamate to dogs at a level of 4 g/kg/day was also without effect. Reduced food intake was noted at high levels in some rat studies. In 11-month studies, there were no effects from administration of as much as 3% sodium cyclamate in the diet to rats or as much as 0.5 g/kg body weight/day to dogs (other than occasional stool-softening). The mating, parturition and weaning data for three generations raised from a parent generation of treated rats and maintained on test diets after weaning indicated that sodium cyclamate has no effect on reproductive performance. Previous literature reports show the absence of pharmacological effect. The stool-softening effect of high levels of cyclamate intake is attributable to the osmotic action of this salt in the bowel, reducing the customary dehydration of faeces in a manner similar to that of sodium sulphate. Some recent reports alleging potentially dangerous effects of the cyclamates may be viewed as representing non-germaine findings in animals, since the dosage levels are equivalent to human intakes far in excess of 100 g/day. No significant effects have been seen in these or any other studies at levels of intake that would be meaningful in relation to man. Les effets de l'administration aigüe, sub-aigüe et chronique du cyclamate de sodium, du saccharinate de sodium ou de combinaisons de cyclamate et de saccharine ont été étudiés sur des souris, des rats et des chiens. On a observé que la toxicité aigüe des produits varie selon la race de l'animal et la teneur en graisse de l'alimentation. Sur les rats Wistar, la combinaison était moins toxique que l'un ou l'autre des composants. En toxicité aigüe chez les souris jeunes, il n'y avait pas d'effets significatifs des injections intra-péritonéales des produits sucrants, quand le cyclamate était administré à des mères gravides pendant toute la gestation. Dans les études sub-aigües sur des rats, on n'a observé aucun effet au cours de l'administration, d'une quantité allant jusqu'à 2% de cyclamate dans la nourriture; par plus qu'avec des valeurs de 2% du régime d'un mélange cyclamate/saccharine (rapport de 10 à 1, en poids), ni en traitement intra-gastrique avec des doses de 1 g/kg par jour. L'administration du cyclamate à des chiens, à raison de 4 g/kg par jour, n'a pas eu d'effet non plus. On a remarqué une réduction de l'appétit aux taux élevés, chez certains rats. Au cours d'études réparties sur 11 mois, il n'y avait pas d'effet lors de l'administration de doses atteignant jusqu'à 3% de cyclamate de sodium dans la nourriture, chez les rats; ni jusqu'à 0,5 g/kg de poids du corps par jour, chez les chiens (sauf un ramollissement occasionnel des selles). Les données relevées au cours de l'accouplement, de la mise bas et du sevrage sur trois générations issues de parents qui étaient des rats traités et maintenus au régime de la nourriture expérimentale après sevrage, ont montré que le cyclamate de sodium est sans effet sur les fonctions reproductrices. Les rapports contenus dans les publications antérieures montrent l'absence d'effets pharmacologiques. L'effet de ramollissement des selles aux taux élevés d'ingestion de cyclamate est imputable à l'action osmotique de ce sel dans les intestins. Cette action osmotique réduit la déshydratation habituelle des feces de la même manière que le sulfate de sodium. Certains rapports récents affirmant les effets dangereux éventuels du cyclamate sont à considérer comme ne visant que les animaux: les doses utilisées chez l'animal, quand on les extrapole chez l'homme, deviennent de l'ordre de plus de 100 g par jour. On n'a pas observé d'effets significatifs, dans cette étude ni dans aucune autre, pour des doses qui auraient un rapport avec celles absorbées par l'homme. Die Wirkung der akuten, subakuten und chronischen Verabreichung von Natriumcyclamat, Natriumsaccharin und von Kombinationen von Cyclamat und Saccharin wurde an Mäusen, Ratten und Hunden untersucht. Es zeigte sich, dass die akute Toxizität der Substanzen vom Tierstamm und Fettgehalt des Futters abhängt. Die Kombination wirkte auf Wistar-Ratten weniger toxisch als jede der Komponenten. Es gab keinen merklichen Einfluss auf die Empfindlichkeit junger Mäuse gegen die akuten intraperitonealen Wirkungen der Süsstoffe, wenn das Cyclamat beim weiblichen Tier während der Trächtigkeit angewendet wurde. Bei der Untersuchung der subakuten Toxizität an Ratten wurden bis zu 2% Cyclamate im Futter oder eine Mischung von Cyclamat und Saccharin (10:1 nach Gewichtsteilen) entweder in einer Konzentration von 2% im Futter oder intragastral in Dosen von 1 g/kg/Tag angewendet, aber keine Wirkung beobachtet. Die intragastrale Verabreichung von Cyclamat an Hunde mit einer Menge von 4 g/kg/Tag blieb ebenfalls ohne Wirkung. Verminderter Futterverbrauch wurde bei hohen Konzentrationen in manchen Untersuchungen an Ratten beobachtet. Bei sich über 11 Monate erstreckenden Untersuchungen wurden keine Wirkungen durch die Verabreichung von bis zu 3% Natriumcyclamat im Futter von Ratten oder bis zu 0,5 g/kg Körpergewicht/Tag an Hunde festgestellt (abgesehen von gelegentlicher Erweichung der Exkremente). Paarung, Wurf und Absetzen bei drei Generationen nach einer behandelten Elterngeneration, die nach dem Absetzen das zum Versuch benutzte Futter erhielten, lassen darauf schliessen, dass Natriumcyclamat keinen Einfluss auf die Fortplfanzungsleistung hat. Frühere Literaturberichte zeigen das Fehlen pharmakologischer Wirkungen. Die exkrementerweichende Wirkung der Aufnahme grösserer Konzentrationen von Cyclamat lässt sich der osmotischen Wirkung dieses Salzes im Darm zuschreiben, welche die gewöhnliche Entwässerung der Faeces in ähnlicher Weise wie Natriumsulfat vermindert. Einige neuere Berichte, die potentiell gefährliche Wirkungen der Cyclamate unterstellen, können als nichtvergleichbare Befunde an Tieren angesehen werden, da die Dosierungen einem Verbrauch durch Menschen in Mengen von weit über 100 g/Tag entsprechen. Bei diesen und anderen Untersuchungen wurden bei der Verabreichung von relativen Mengen, die für Menschen eine Bedeutung hätten, keine signifikanten Wirkungen beobachtet.