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Renal and systemic acid-base effects of the chronic administration of hypercalcemia-producing agents: Calcitriol, PTH, and intravenous calcium

1982; Elsevier BV; Volume: 21; Issue: 3 Linguagem: Inglês

10.1038/ki.1982.45

1523-1755

Henry N. Hulter, Anthony Sebastián, Robert D. Toto, Ernest L. Bonner, Leon P. Ilnicki, Maureen McTigue,

Fibroblast Growth Factor Research

Renal and systemic acid-base effects of the chronic administration of hypercalcemia-producing agents: Calcitriol, PTH, and intravenous calcium. Balance studies were performed in dogs to characterize the systemic and renal acid-base response to chronic administration of hypercalcemia-producing agents of diverse chemical nature and mechanism of calcemie action. In thyroparathyroidectomized (TPTX) dogs (group 1, N=6), chronic oral administration of 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-(OH) 2 D 3 ; calcitriol) resulted in sustained hypercalcemia and chloride-resistant metabolic alkalosis. Urinary net acid excretion (NAE) remained unchanged. Therefore, the increase in steadystate plasma bicarbonate concentration was independent of the endogenous change in the parathyroid hormone (PTH) and was in part of extrarenal origin because NAE did not increase and in part of renal origin because NAE did not decrease. In response to 1,25-(OH) 2 D 3 metabolic alkalosis also occurred in dogs ingesting a low Pi diet (group 2, N=5) and in dogs that received Pi supplements (group 4, N=6), but in the former group there was a hypophosphaturic limitation on titratable acid excretion and a decrease in NAE, whereas in the latter group, there was a hyperphosphaturic accentuation of titratable acid excretion and an increase in NAE. Significant increases in plasma bicarbonate concentration and decreases in hydrogen ion concentration also occurred in intact dogs administered large doses of PTH by intermittent injection for 7 days (group 5, N=6). In this group, as in the TPTX dogs of group 1 administered 1,25-(OH) 2 D 3 , the changes in systemic acid-base composition occurred in the absence of either increases or decreases in NAE. Thus, chronic PTH administration as well as 1,25-(OH) 2 D 3 administration (group 1) resulted in metabolic alkalosis attributable to both extrarenal and renal mechanisms. Maintenance of the metabolic alkalosis, however generated, is inferred to be predominantly dependent on the renal effects of 1,25-(OH) 2 D 3 and PTH because without administration of these agents chronic extrarenal alkali input to both normal and TPTX dogs did not result in metabolic alkalosis. In TPTX dogs with chronic hypercalcemia induced by administration of increasing amounts of calcium in substitution for sodium in a continuous intravenous infusion (group 8, N=3), the plasma bicarbonate concentration decreased and the hydrogen ion concentration increased significantly in association with an increase in NAE. Thus, metabolic acidosis of extrarenal origin occurred and persisted with a directionally appropriate renal homeostatic response. Taken together, the results of the present studies thus suggest that the movement of calcium to or from extracellular fluid (ECF) and bone (and/or soft tissue) in response to hypercalcemia-producing agents is accompanied by a directionally similar movement of base equivalents which results in either metabolic acidosis or alkalosis depending on the direction of net movement of calcium: (1) Calcium infusion → base deposition in bone/soft tissue → metabolic acidosis; (2) 1,25-(OH) 2 D 3 or PTH administration → base release from bone → metabolic alkalosis. Moreover, chronic 1,25-(OH) 2 D 3 or PTH administration increases the set point at which the plasma bicarbonate concentration is regulated by the kidney and thereby causes metabolic alkalosis to persist. Effets acido-basiques renal et systemique de l'administration chronique d'agents produisant une hypercalcemie: Calcitriol, PTH, et calcium intraveineux. Des experiences de bilan ont ete realisees chez des chiens pour individualiser la reponse acido-basique renale et systemique a l'administration chronique de divers agents produisant une hypercalcemie, ces agents etant de nature chimique diverse et leur mecanisme d'action calcemique varie. Chez des chiens thyroparathyroidectomises (TPTX) (groupe 1, N=6), l'administration chronique par voie orale de 1,25-dihydroxycholecalciferol [1,25-(OH) 2 D 3 ] [calcitriol] a pour consequence une hypercalcemie prolongee et une alcalose metabolique resistant au chlore. L'excretion urinaire nette d'acide (NAE) reste inchangee. Par consequent l'augmentation de la concentration de bicarbonate plasmatique etait independante de la modification endogene d'hormone parathyroidienne (PTH) et etait en partie d'origine extrarenale dans la mesure ou NAE n'a pas augmente, et en partie d'origine renale dans la mesure ou NAE n'a pas diminue. En reponse a 1,25-(OH) 2 D 3 , l'alcalose metabolique a aussi ete observee chez des chiens ingerant une alimentation pauvre en Pi (group 2, N=5) et chez des chiens recevant des supplements de Pi (group 4, N=6). Cependant, dans le groupe 2 il y avait une limitation hypophosphaturique de l'excretion d'acidite titrable et une diminution de NAE alors que dans le groupe 4 il y avait une accentuation hyperphosphaturique de l'excretion d'acidite titrable et une augmentation de NAE. Les augmentations significatives de concentration de bicarbonate plasmatique et les diminutions de concentration de hydrogene ion sont aussi survenues chez des chiens intacts recevant des doses importantes de PTH par injections intermittentes pendant 7 jours (groupe 5, N=6). Dans ce groupe, de meme que chez des chiens TPTX du groupe 1 qui ont recu du 1,25-(OH) 2 D 3 , les modifications de la composition acido-basique systemique sont survenues en l'absence de modification de NAE. Ainsi, l'administration chronique de PTH de meme que de 1,25-(OH) 2 D 3 (groupe 1) a pour consequence une alcalose metabolique qui releve de mecanismes a la fois extrarenaux et renaux. Le maintien de cette alcalose metabolique, quel que soit son mode de generation, semble etre dependant de facon predominante des effets renaux du 1,25-(OH) 2 D 3 et de la PTH dans la mesure ou en l'absence de l'administration de ces agents il n'a pas ete observe d'alcalose metabolique au cours de l'administration chronique d'alcalins aussi bien chez des chiens normaux que TPTX. Chez les chiens TPTX en hypercalcemie chronique par l'administration de quantites croissantes de calcium par substitution pour le sodium dans une perfusion continue (groupe 8, N=3), concentration de bicarbonate du plasma diminue et concentration de hydrogene ion augmente significativement en meme temps que NAE augmente. Ainsi, l'acidose metabolique d'origine extrarenale survient et persiste in meme temps qu'une reponse renale homeostatique. Consideres dans leur ensemble les resultats de ce travail suggerent que les mouvements de calcium entre le liquide extracellulaire et l'os (et/ou les tissus mous) en reponse aux agents qui determinent une hypercalcemie sont accompagnes par un mouvement de direction semblable de quantite equivalente de base ce qui a pour resultat une alcalose metabolique ou une acidose metabolique selon la direction du mouvement net de calcium: (1) La perfusion de calcium donne une deposition de base dans l'os ou les tissus mous, ce qui donne une acidose metabolique; (2) l'administration de 1,25-(OH) 2 D 3 ou de PTH donne une liberation de base de l'os donc une alcalose metabolique. De plus, l'administration chronique de 1,25-(OH) 2 D 3 ou de PTH eleve le point d'equilibre auquel concentration de bicarbonate du plasma est regle par le rein et permet ainsi la persistance de l'alcalose metabolique.