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Un peu de Rose dans la maladie de Parkinson

2008; EDP Sciences; Volume: 24; Issue: 2 Linguagem: Francês

10.1051/medsci/2008242118

1958-5381

Arnaud Berthier,

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> La plupart d’entre nous considere la maladie de Parkinson (MP) comme une maladie du troisieme âge puisque ses symptomes apparaissent le plus souvent chez les personnes âgees de plus de 65 ans. Cependant, les formes familiales peuvent etre plus precoces (âge de debut avant 40 ans), ou etre meme juveniles (âge de debut avant 20 ans) et leur identification a permis d’enormes progres dans la comprehension de sa physiopathologie. Ainsi, depuis la decouverte en 1997 de la premiere forme hereditaire de la MP qui a pu etre associee a une mutation d’un seul gene, SNCA (α-synucleine), cinq genes sont a ce jour connus pour provoquer (sans ambiguite) des formes familiales de maladie de Parkinson (SNCA, parkine, DJ-1, PINK1Pten-Induced Kinase 1, ATP13A2, LRKK2) [1,2]. Ces decouvertes ont apporte, au niveau moleculaire, plusieurs indices pour mieux comprendre l’etiologie de cette maladie. En effet, bien que de telles mutations ne soient observees que dans une minorite des cas, il est raisonnable de penser que des mecanismes similaires interviennent dans les formes hereditaires et sporadiques de la MP. Meme si une voie commune reliant tous les genes associes a la MP n’a pas encore ete mise en evidence, il apparait que la mitochondrie joue probablement un role central. Diverses etudes ont ainsi montre que des toxines touchant la mitochondrie induisaient la MP et que l’activite du complexe I mitochondrial etait reduite chez les patients atteints de cette maladie [3]. Enfin, au moins quatre genes associes a des formes familiales sont impliques dans le fonctionnement de la mitochondrie. Ainsi, il a ete demontre que les proteines Parkine et DJ-1, qui sont essentiellement cytoplasmiques, pouvaient egalement etre localisees dans la mitochondrie [4, 5]. De plus, des etudes in vivo ont montre que des mutations du gene murin parkine ainsi que de son homologue chez Drosophila melanogaster induisent, chez ces animaux, des imperfections structurales des mitochondries ainsi que des defaillances energetiques [6, 7]. Les decouvertes recentes, chez des patients souffrant de formes hereditaires de la MP, de mutations dans les genes de PINK1 et de Omi/HtrA2 (high temperature requirement protein A 2) associent encore plus directement la mitochondrie a cette maladie (Figure 1) [8]. La proteine PINK1 est une proteine de 581 acides amines qui contient un domaine serine/threonine kinase, ainsi qu’un peptide/signal/message d’adressage vers la mitochondrie. Cette derniere region est clivee lors de l’insertion de PINK1 dans la membrane interne mitochondriale, exposant ainsi son domaine kinase dans l’espace intermembranaire mitochondrial. La proteine Omi/HtrA2 est, quant a elle, une serine protease tout d’abord identifiee comme etant l’homologue chez les mammiferes des endopeptidases bacteriennes HtrA (DegP) et DegS. Tout comme PINK1, Omi/HtrA2 contient une sequence aminoterminale de localisation mitochondriale. Durant l’apoptose, Omi/HtrA2 est liberee de la mitochondrie et se localise dans le cytosol, ou elle s’unit aux proteines inhibitrices de l’apoptose (IAP). Cette liaison permet, d’une part, de contrecarrer les effets inhibiteurs des IAP vis-a-vis des caspases, et, d’autre part, d’augmenter l’activite proteolytique de Omi/HtrA2 [8]. Bien que les souris PINK1-/ne presentent aucune imperfection mitochondriale, des mutations de l’homologue de PINK1 chez Drosophila melanogaster alterent leurs mitochondries, particulierement dans les cellules musculaires et genitales. Ces mouches sont steriles, incapables de voler, et meurent prematurement. Ces differentes anomalies, similaires a celles qui sont observees chez les mouches ayant des mutations dans le gene homologue de Parkine, sont abolies par la surexpression de PINK1 ou de Parkine. En revanche, seule la surexpression de Parkine restaure un phenotype normal chez les mouches deficientes en Parkine. Ces observations suggerent que PINK1 et Parkine partagent une meme voie de signalisation cellulaire, et que PINK1 agirait en amont de Parkine [9]. Une etude recente realisee par Pridgeon et al. permet de mieux comprendre la fonction de PINK1 [10]. En effet, ces auteurs ont demontre que la proteine TRAP1 (TNF receptor-associated protein 1), une proteine chaperon presente dans l’espace intermembranaire mitochondrial, etait un partenaire moleculaire de PINK1. Lorsque PINK1 est surexprimee, la phosphorylation de TRAP1 est exacerbee, tout comme lors de la reponse cellulaire a un stress oxydant. De plus, la surexpression de la forme normale de PINK1, et non celle de ses formes mutees presentes dans la MP, protege la cellule de l’apoptose sauf lorsque l’expression de TRAP1 est inhibee. Pris dans leur ensemble, ces resultats montrent que PINK1 agit juste en amont de TRAP1 dans une meme voie de signalisation anti-apoptotique. Une autre voie interessante dans la comprehension de la fonction de PINK1 est NOUVELLE