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Quantitative cultures and drug susceptibility testing of Mycobacterium avium clinical isolates before and during the antimicrobial therapy

1994; Elsevier BV; Volume: 145; Issue: 3 Linguagem: Francês

10.1016/0923-2508(94)90017-5

1769-7123

Leonid Heifets,

Antibiotic Resistance in Bacteria

The turning point in antimicrobial therapy of Mycobacterium avium infections came with the development of two new macrolides, clarithromycin and azithromycin. Controlled clinical trials, the first ever conducted with any agent among patients with M. avium infection, indicated the high efficiency of clarithromycin, in either acquired immune deficiency syndrome (AIDS) patients having a disseminated infection or non-AIDS patients with localized pulmonary disease. Monotherapy with clarithromycin resulted in elimination of bacteremia in almost all patients with disseminated infection, which is inevitably followed by a relapse of bacteremia in patients who survived long enough to reach this event. The strains susceptible to clarithromycin isolated before therapy contained 10−8 or 10−9 resistant mutants, and the relapses of bacteremia were caused by multiplication of these pre-existing mutants. Clarithromycin-resistance was associated with a mutation in the 23S rRNA gene. Cross-resistance between clarithromycin and azithromycin was confirmed with laboratory mutants and clinical isolates. At least two methods for determining the susceptibility of the M. avium isolates to clarithromycin are available: one is minimum inhibitory concentration (MIC) determination on Mueller-Hinton agar (pH 7.4) supplemented with 10% Oleic acid-albumin-dextrose catalase, the other is MIC determination in 7H12 broth, also at pH 7.4. The breakpoints for ‘susceptible’ for these methods are ≤ 8.0 μg/ml and ≤2.0 μg/ml, respectively. The breakpoints for ‘resistant’ are > 128 μg/ml for the agar method and > 32.0 μg/ml for the broth method. The predictability value of MIC determination was confirmed by comparing the test results with the patients' clinical and bacteriological response to therapy. The remaining major problem in the therapy of the M. avium infections is a selection of companion drugs to be used in combination with clarithromycin (or azithromycin) to prevent the emergence of the macrolide-resistance. A number of clinical trials are now in progress to find a solution to this problem.Le tournant dans le traitement antimicrobien des infections àMycobacterium avium est survenu lors du développement de deux macrolides nouveaux, clarithromycine et azithromycine. Des essais thérapeutiques contrôlés, les premiers à être effectués avec un agent chez des malades atteints d'une infection à M. avium, ont indiqué l'efficacité supérieure de la clarithromycine, soit chez des sidéens porteurs d'une infection disséminée, soit chez des malades non-sidéens atteints d'une infection pulmonaire localisée. Une monothérapie par clarithromycine a conduit à l'élimination d'une bactériémie pour environ l'ensemble des malades avec infection disséminée, suivie presque inévitablement d'une rechute de bactériémie chez les malades ayant survécu suffisamment longtemps pour atteindre ce stade. Les souches sensibles à la clarithromycine isolées avant traitement contenaient des mutants résistants de 10−8 ou 10−9, et les rechutes de bactériémie étaient dues à la multiplication de ceux-ci. Une résistance à la clarithromycine était associée à une mutation du gène 23S rRNA. Une résistance croisée entre la clarithromycine et l'azithromycine a été confirmée en utilisant des mutants de laboratoire et des isolats cliniques. Au moins deux méthodes de détermination de la sensibilité des isolats M. avium à la clarithromycine sont disponibles: l'une consiste en une détermination de la CMI (concentration minimale inhibitrice), sur agar Mueller-Hinton (pH 7,4) supplémenté par OADC à 10%, l'autre est une determination de la CMI sur bouillon 7H12, avec un pH de 7,4 également. Les points de séparation pour la sensibilité de ces deux méthodes sont respectivement ≤ 8,0 μg/ml et ≤ 2,0 μg/ml. Les points de séparation pour la résistance sont > 128 μg/ml pour la méthode utilisant l'agar et 32,0 μg/ml pour la méthode utilisant le bouillon. La valeur prédictive de la détermination de la CMI a été confirmée par une comparaison des résultats thérapeutiques avec la réponse clinique et bactériologique du malade au traitement. Le problème principal qui demeure dans le traitement des infections dues à M. avium est la sélection des médicaments à utiliser en association avec la clarithromycine (ou l'azithromycine) afin de prévenir l'émergence d'une résistance aux macrolides. Nombre d'essais thérapeutiques sont actuellement en cours pour trouver une solution à ce problème.Un momento decisivo en el tratamiento antimicrobiano de las infecciones por Mycobacterium avium provino del desarrollo de 2 nuevos macrólidos, la claritromicina y la azitromicina. Varios estudios clinicos controlados, el primero nunca antes realizado entre pacientes infectados por M. avium, demostraron una gran eficacia de la claritromicina ya sea en pacientes de SIDA con una infección diseminada o en pacientes sin SIDA con una enfermedad pulmonar localizada. La monoterapia con claritromicina resultó en la eliminación de la bacteremia en casi todos los pacientes con infección diseminada, la cual es inevitablemente seguida de una recaida de la bacteremia en los pacientes que han sobrevivido lo suficiente como para desarrollar este evento. Las cepas sensibles a la claritromicina aisladas antes del tratamiento contenian 10−8 ó 10−9 mutantes resistentes. Las recaidas de la bacteremia fueron provocadas por la multiplicación de estos mutantes pre-existentes. La resistencia a la claritromicina fue asociada a una mutación en el gene ARNr 23S. La resistencia cruzada entre la claritromicina y la azitromicina fue confirmada con mutantes de laboratorio y con muestras clinicas. Se dispone de por lo menos 2 métodos para determinar la sensibilidad de M. avium a la claritromicina. Uno es la determinación de la concentracion inhibidora minima (CIM) en un medio agar de Mueller-Hinton (pH 7,4) suplementado con OADC 10%, el otro es la determinación de la CIM en el medio 7H12, también a un pH 7,4. Las CIM definitorias de “sensibilidad” de ambos métodos son respectivamente ≤ 8,0 μg/ml y ≤ 2,0 μg/ml. Las CIM definitorias de “resistencia” son respectivamente > 128 μg/ml y > 32 μg/ml. El valor de predicción de la CIM fue confirmado comparando los resultados del test con la respuesta clinica y bacteriológica de los pacientes tratados. Otro importante problema terapéutico de las infecciones por M. avium es la selección de los medicamentos asociados a la administración de claritromicina (o azitromicina) para prevenir la emergencia de resistencia a los macrólidos. Un cierto número de estudios clinicos están en curso para obtener una respuesta a este problema.