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A controlled clinical trial of daily and intermittent regimens of rifampicin plus ethambutol in the retreatment of patients with pulmonary tuberculosis in Hong Kong A Hong Kong tuberculosis treatment services/Brompton hospital/British medical research council investigation

1974; Churchill Livingstone; Volume: 55; Issue: 1 Linguagem: Inglês

10.1016/0041-3879(74)90064-6

1878-6006

AHONGKONGTUBERCULOSISTREATMENT, Research,

Cancer therapeutics and mechanisms

In a controlled clinical trial, 4 regimens of rifampicin plus ethambutol are being compared with the standard reserve regimen of ethionamide plus pyrazinamide plus cycloserine in the management of patients in Hong Kong with pulmonary tuberculosis whose first-line chemotherapy has failed. The results at 1 year are presented. A total of 575 Chinese adults with sputum-positive pulmonary tuberculosis, with strains resistant to isoniazid, who had previously been treated with first-line drugs but not with the drugs under study, were allocated at random to: a. rifampicin plus ethambutol daily (ER7); b. rifampicin plus ethambutol twice a week (ER2); c. rifampicin plus ethambutol once a week (ER1); d. rifampicin plus ethambutol daily for 2 months and then once a week (ER7ER1); e. ethionamide plus pyrazinamide plus cycloserine daily for 6 months and then ethionamide plus pyrazinamide daily (EtZC). There were 384 patients (107 ER7, 89 ER2, 57 ER1, 69 ER7ER1, 62 EtZC) in the main comparison. The radiographic improvement and monthly sputum culture results were broadly similar in all 5 regimens. At 12 months 89 per cent of 107 ER7, 80 per cent of 89 ER2, 82 per cent of 57 ER1, 91 per cent of 69 ER7ER1 and 95 per cent of 62 EtZC patients had a favourable status. Bacteriological failure on the rifampicin regimens was associated with the early emergence of rifampicin resistance, there being evidence that the Hong Kong strains were less sensitive pretreatment to ethambutol than British strains were. Of 396 patients (91 ER7, 80 ER2, 78 ER1, 85 ER7ER1, 62 EtZC) in the analysis of adverse reactions, 2 of 91 ER7 patients, but no other patient on the other rifampicin regimens, had reactions to ethambutol. Nine (10 per cent) of the ER7 patients had reactions to rifampicin; 111 (46 per cent) of the 243 patients on intermittent rifampicin had reactions to rifampicin, and 34 (55 per cent) of the EtZC patients had adverse reactions. Reactions to daily rifampicin were either cutaneous or transient increases in serum transsaminase levels without jaundice. Six main types of adverse reaction to intermittent rifampicin occurred; cutaneous, abdominal, ‘flu’ syndrome, respiratory, hepatic and purpura. The ‘flu’ syndrome was the commonest, but was less common during twice-weekly treatment (22 per cent of 80 ER2 patients) than during once-weekly treatment (54 per cent of 85 ER1 patients) with the same dose size of rifampicin (P=00001), and less common during once-weekly rifampicin (35 per cent of 85 ER7ER1 patients) when this was preceded by a 2-month daily phase (P = 0.03). Most adverse reactions to intermittent rifampicin were relatively easy to manage clinically, and only 11 patients (5 per cent of 243 on intermittent rifampicin) had to have the drug terminated. Adverse reactions to the EtZC regimen (the commonest of which were cutaneous, hepatic, gastro-intestinal, neuropsychiatric reactions and arthralgia) led to the termination of one drug in 11 and all 3 drugs in 4 of 34 patients with reactions. Circulating rifampicin-dependent antibodies, detected by the indirect antiglobulin method, were found in 1 (2 per cent) of 47 ER7 patients, in 30 per cent of 40 ER2, 41 per cent of 44 ER1, and 32 per cent of 44 ER7ER1 patients and in none of 36 EtZC patients. They were significantly associated with the ‘flu’ syndrome (P=0.001). In the light of this study, twice-weekly rifampicin plus ethambutol, with or without an initial daily phase, is now in use as a reserve regimen in Hong Kong. Dans un essai clinique contrl̂é, 4 régimes thérapeutiques comportant rifampicine plus éthambutol ont été comparés à un régime de réserve standard comportant éthionamide plus pyrazinamide plus cyclosérine pour le traitement de malades tuberculeux pulmonaires de Hong-Kong pour lesquels une chimiothérapie pas des drogues de premiere ligne avait échoué. Ce sont les résultats à un an qui sont présentés. Au total, 575 adultes chinois avec une tuberculose pulmonaire, des expectorations positives et une souche résistance à l'isoniazide, et qui avaient antérieurement été traités par des drogues de première ligne mais pas par les drogues étudiées, ont été distribués au hazard dans un des groupes thérapeutiques suivant: a. rifampicine plus éthambutol quotidiens (ER7) b. rifampicine plus éthambutol 2 fois par semaine (ER2) c. rifampicine plus ethambutol une fois par semaine (ER1) d. rifampicine plus ethambutol quotidiens pendant 2 mois et ensuite une fois par semaine (ER7ER1) e. éthionamide plus pyrazinamide plus cyclosérine quotidiens pendant 6 mois et ensuite éthionamide plus pyrazinamide quotidiens (EtZC) La comparaison principale porte sur 384 malades (107 ER7, 89 ER2, 57 ER1, 69 ER7ER1, 62 EtZC). L'amélioration radiographique et les résultats mensuels de cultures d'expectorations ont été à peu près semblables dans les 5 régimes thérapeutiques A 12 mois 89 pour cent des 107 malades ER7, 80 pour cent des 89 malades ER2, 82 pour cent des 57 malades ER1, 91 pour cent des 69 malades ER7ER1 et 95 pour cent des 62 malades EtZC avaient un statut favorable. Les échecs bactériologiques des régimes comportant de la rifampicine ont été associés à l'émergence précoce de résistance à la rifampicine, ceci prouvant que les souches de Hong-Kong sont moins sensibles avant traitement à l'éthambutol que les souches britanniques. Sur les 396 malades (91 ER7, 80 ER2, 78 ER1, 85 ER7ER1, et 62 EtZC) entrant dans l'analyse des réactions toxiques, 2 des 91 ER7 présentèrent des réactions à l'éthambutol, à l'éxclusion de tout autre malade mis aux autres régimes comportant de la rifampicine. Neuf (10 pour cent) des malades ER7 eurent des réactions à la rifampicine; 111 (46 pour cent) des 243 malades sournis à la rifampicine intermittente présentèrent des réactions à la rifampicine et 34 (55 pour cent) des malades EtZC, des réactions toxiques. La rifampicine quotidienne a provoqué soit des réactions cutanées, soit des augmentations transitoires des taux sériques de transaminases sans jaunisse. Six types principaux de réactions secondaires à la rifampicine intermittente ont été observés: cutanées, abdominales, le “flu” syndrome, respiratoires, hépatiques et purpuriques. Le “flu” syndrome a été le plus commun, moins fréquent ce pendant au cours du traitement 2 fois par semaine (22 pour cent des 80 malades ER2) qu'au cours du traitement 1 fois par semaine (54 pour cent des 85 malades ERl) avec la même dose totale de rifampicine (P=0,0001), et moins commun au cours des traitements de rifampicine une fois par semaine (35 pour cent des 85 ER7ER1) lors que celui-ci est précédé d'une phase quotidienne de deux mois (P=0,03). La plupart des réactions secondaires à la rifampicine intermittente ont été relativement aisées à contrôler cliniquement et 11 malades seulement (5 pour cent des 243 recevant de la rifampicine intermittente) ont du arrêter le traitement par cette drogue. Les réactions secondaires au régime EtZC (les plus communes étant cutanées, hépatiques, gastro intestinales, neuropsychiatriques et arthralgiques) ont amené l'arrêt d'une drogue chez 11, et des 3 drogues chez 4 des 34 malades présentant des réactions. Des anticorps circulant dépendant de la rifampicine, recherchés par la méthode antiglobuline indirecte, ont été trouvés chez 1 (2 pour cent) des 47 malades ER7 chez 30 pour cent des malades ER2, 41 pour cent des 44 malades ER1, 32 pour cent des 44 malades ER7ER1 et chez aucun des 36 malades EtZC. 11 existait une association significative entre ces anticorps et le “flu” syndrome (P=0,001). A la lumière de cette étude, la rifampicine deux fois par semaine plus éthambutol, avec ou sans phase initiale quotidienne, est maintenant utilisée à Hong-Kong comme régime thérapeutique de réserve. En una encuesta clinica controlada se comparan 4 esquemas de rifampicina y ethambutol con los esquemas corrientes de ethionamida, pira zinamida y cicloserina para el tratamiento de enfermos tuberculosos en Hong Kong que no curaron con drogas de primera linea. Se consideran los resultados al cabo de 1 año. Un total de 575 tuberculosos adultos, chinos, con bacilos copia positivay gérmenes resistentes a la isoniazida, tratados previamente con drogas de primera linea pero no con las drogas que se estudian, fueron seleccionados al azar en: a) Rifampicina plus ethambutol, diarios (ER7) b) Rifampicina plus ethambutol, dos veces por semana (ER2). c) Rifampicina plus ethambutol, una vez por semana (ER1). d) Rifampicina plus ethambutol, diarios 2 meses y luego una vez por semana (ER7 ER1). e) Ethionamida plus purazinamida plus cicloserina, diarios 6 meses y luego ethionamida plus pirazinamida diarios (EtZC). Hubo 384 pacientes (107 ER7, 89 ER2, 57 ER1, 69 ER7 ER1, 62 EtZC) para la comparación completa. Las mejorías radiológicas y los resultados mensuales de los cultivos de esputos fueron similares en los 5 esquemas. A los 12 meses el 89% de 107 ER7, el 80% de 89 ER2, el 82% de 57 ER1, el 91% de 69 ER7 ER1 y el 95% de 62 EtZC tenian una evolución favorable. Los fracasos bacteriológicos en los esquemas con rifampicina se debieron a la aparición de rifampicina-resistencia, con to que se evidenció que las cepas de Hong Kong eran menos sensibles al ethambutol que las cepas británicas. Sobre 396 pacientes analizados en cuanto a reacciones adversas (91 ER7, 80 ER2, 78 ER1, 85 ER7 ER1, 62 EtZC) sólo 2 sobre 91 ER7 presentaron reacciones al ethambutol. Nueve (10%) de los pacientes ER7 tuvieron reacciones a la rifampicina; 111 pacientes (46%) sobre 243 con rifampicina intermitente tuvieron reacciones a la rifampicina, y 34 (55%) de los pacientes EtZC tuvieron reacciones adversas. Las reacciones con rifampicina diaria fueron cutáneas o aumento transitorio de las transaminasas, sin ictericia. Con rifampicina intermitente hubo 6 tipos de reacciones adversas : cutánea, abdominal, sindrome gripal, respiratorio, hepatico y púrpura. El sindrome gripal fue el mas comun, pero fue menos frecuente durante el esquema bisemanal (22% de 80 ER2) que duante el esquema unisemanal (54% de 85 ER1), con iguales dosis de rifampicina (P-= 0.0001), y menos comun aun con rifampicina unisemanal precedida por 2 meses de tratamiento diario (35% de 85 ER7 ER1) (P=0.03). La mayoría de las reacciones adversas con rifampicina intermitente fueron fáciles de controlar clinicamente y sólo 11 pacientes (5% sobre 243 con rifampicina intermitente) debieron suspender la droga. Las reacciones adversas en el esquema EtZC (las mas comunes fueron cutáneas, hepáticas, gastrointestinales, neurosiquiátricas, y artralgias) obligaron a suspender 1 droga en 11 casos y las 3 drogas en 4 de los 34 pacientes con reacciones. Anticuerpos circulantes rifampicino-dependientes fueron hallados por el método indirecto de antiglobulinas en 1 paciente de los 47 ER7 (2%), en el 30% de 40 ER2, en e1 41% de 44 ER1, en el 32% de 44 ER7 ER1 y en ningun caso de 36 EtZC. Estaban asociados significativamente con el sindrome gripal (P-=0.001). De acuerdo con este estudio, rifampicina y ethambutol bisemanal, con o sin fase diaria previa, se aplican actualmente como esquema de reserva en Hong Kong. In einer kontrollierten klinischen Studie wurden die Ergebnisse von 4 Regimen mit Rifampicin plus Ethambutol verglichen mit dem Standardreserveregime Ethionamid plus Pyrazinamid plus Cycloserin. Berichtet wird über die Resultate nach einjähriger Therapie von Lungentuberkulösen in Hongkong mit erfolgloser Erstbehandlung. Insgesamt wurden 575 erwachsene Chinesen mit isoniazidresistenter sputumpositiver Lungentuberkulose nach Erstbehandlung mit anderen als in der Studie verwendeten Medikamenten nach Zufallsregeln folgenden Regimen zugeteilt: a) Rifampicin plus Ethambutol täglich (ER7); b) Rifampicin plus Ethambutol zweimal wöchentlich (ER2); c) Rifampicin plus Ethambutol einmal wöchentlich (ER1); d) Rifampicin plus Ethambutol 2 Monate lang täglich, dann einmal wöchentlich (ER7ER1); e) Ethionamid plus Pyrazinamid plus Cycloserin täglich 6 Monate lang, dann täglich Ethionamid plus Pyrazinamid (EtZC). Für die Hauptanalyse stehen 384 Patienten zur Verfügung. In allen 5 Regimen war die Besserung des Röntgenbefundes sowie das Ergebnis der monatlich angelegten Sputumkulturen weitgehend identisch. Nach 12 Monaten wiesen 89% der 107 ER7-Patienten einen günstigen Status auf, ebenso 80% der 89 ER2-Patienten, 82% der 57 aus ER1, 91% der 69 aus ER7ER1 and 95% der 62 aus EtZC. Das Ausbleiben eines bakteriologisch günstigen Ergebnisses unter Rifampicin beruhte immer auf einem frühzeitigen Auftreten einer Rifampicin-Resistenz. Die Stämme waren vor der Behandlung in Hongkong gegen Ethambutol weniger empfindlich als in Groβbritannien. Von 396 Patienten (91 ER7, 80 ER2, 78 ER1, 85 ER7ER1, 62 EtZC) mit Angaben über Nebenwirkungen batten 2 der 91 ER7-Patienten eine Reaktion auf Ethambutol, aber kein weiterer Patient mit einem anderen Rifampicin-Regime. Neun (10%) der ER7-Patienten reagierten auf Rifampicin, aber 111 (46%) der 243 Patienten mit intermittierender Rifampicin-Behandlung. Von den EtZC-Patienten wisen 34 (55%) Nebenwirkungen auf. Reaktionen auf die tägliche Gabe von Rifampicin betrafen entweder die Haut oder bestanden in einem Anstieg der Serumtransaminasen ohne gleichzeitige Gelbsucht. Die Nebenwirkungen auf die intermittierende Rifampicin-Behandlung lieβen sich in sechs Kategorien gliedern: Hautveränderungen, abdominale Beschwerden, “Flu”-Syndrom, Erscheinungen vonseiten der Atemwege, Leberschädigung, Purpura. Am häufigsten fand sich das “Flu”-Syndrom, aber seltener bei Gabe zweimal wöchentlich (22% der 80 ER2-Patienten) als einmal w6chentlich (54% der 85 ER1 - Patienten), und zwar bei gleichen Rifampicin-Dosen (P=0,0001). Wenn eine zweimonatige tägliche Behandlung vorausgegangen war, so lag die Rate dazwischen (35% der 85 ER7ER1-Patienten; P=0,03). Die meisten Reaktionen auf intermittierende Rifampicin-Gabe lieβen sich klinisch leicht beherrschen. Nur bei 11 Patienten (5% von 243 mit intermittierenden Rifampicin-Behandlung) muβte das Medikament abgesetzt werden. Nebenwirkungen auf das EtZC-Regime führten zum Absetzen eines Praparates bei 11 der 34 Patienten mit Nebenwirkungen; einmal muβten alle 3 Substanzen weggelassen werden. Die Reaktionen betrafen in erster Linie Haut, Leber, Gastro-Intestinal-Trakt, Gelenke; auβerdem fanden sich neuropsychiatrische Reaktionen. Zirkulierende Rifampicin-abhängige Antikörper, durch die indirekte Antiglobulin-Methode erfaβt, fanden sich bei 1 (2%) von 47 ER7 - Patienten, in 30% von 40 ER2-Patienten, 41% von 44ER1-Patienten, 32% von 44 ER7ER1-Patienten, aber nie bei einem der 36 EtZC-Patienten. Es bestand eine signifikante Korrelation zum “Flu”-Syndrom (P=0,001). Auf Grund dieser Studie wird Rifampicin plus Ethambutol, zweimal wöchentlich, mit und ohne vorausgegangene Behandlung mit täglicher Gabe, jetzt in Hongkong zur Zweitbehandlung angewendet.