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Suitability of rifampicin for intermittent administration in the treatment of tuberculosis

1970; Churchill Livingstone; Volume: 51; Issue: 1 Linguagem: Inglês

10.1016/0041-3879(70)90131-5

1878-6006

Jean M. Dickinson, D.A. Mitchison,

Pharmacogenetics and Drug Metabolism

Log-phase cultures of Mycobacterium tuberculosis were exposed to 0·2μg./ml. rifampicin for various periods, the drug was removed by filtration and viable counts were done during and after exposure. Rifampicin was more bactericidal in the first 24 hours of exposure than 1 μg./ml. isoniazid or 5μg./ml. streptomycin and there was a lag before growth restarted after exposure for only two hours. However, the lag period after exposure to rifampicin was shorter than after exposure to other bactericidal drugs. Guinea-pigs with established tuberculosis were treated for six weeks with rifampicin at various dose levels. At each mean daily dosage level, groups were given doses at intervals of one, two, four or eight days. Their response to treatment was then assessed from the amount of macroscopic disease in the organs and the viable counts on the spleen. The efficacy of treatment increased as the interval between doses was spaced out. The benefit from high doses of rifampicin given intermittently may partly arise from the disproportionately high peak serum concentrations and prolonged excretion of large doses. Rifampicin had relatively more effect on tuberculosis in the liver than in other organs, as compared to isoniazid. These findings suggest that rifampicin may be particularly suitable for intermittent administration in man, provided that the increase in the size of the individual dose given does not produce serious toxicity. Des cultures de Mycobacterium tuberculosis en phase logarithmique ont été mis au contact de 0,2 μg/ml de rifampicine pendant des temps variables, puis la drogue a été éliminée par filtration et des comptes d'unités viables ont été faits pendant et après le contact avec la drogue. La rifampicine s'est montrée plus bactéricide que 1 μg/ml d'isoniazide ou 5 μg/ml de streptomycine et il y eut un temps de latence, avant la reprise de la culture, après un contact de deux heures seulement. Cependant le temps de latence après contact avec la rifampicine a été plus court qu'après contact avec d'autres drogues bactéricides. Des cobayes ayant une tuberculose avancée ont été traités pendant six semaines avec de la rifampicine à differents dosages. Pour chaque dosage moyen quotidien, des groupes d'animaux étaient traités à des intervalles de un, deux, quatre et huit hours. La réponse au traitement a été évaluée sur l'étendue des lésions macroscopiques dans les organes et les comptes d'unités viables sur la rate. L'efficacité du traitement s'est accrue parallèlement à l'augmentation de l'intervalle entre les doses. Le bénéfice obtenu par les fortes doses de rifampicine donnée de façon intermittente peut en partie provenir des pics disproportionnellement hauts de concentration sérique et de l'excrétion prolongée de fortes doses. La rifampicine a eu relativement plus d'effet sur la tuberculose hépatique que sur celle d'autres organes, lorsqu'elle est comparée à l'isoniazide. Ces résultats suggèrent que la rifampicine peut être particulièrement adaptée à l'administration intermittente chez l'homme, pourvu que l'augmentation des doses individuelles ne s'accompagne pas d'effets toxiques sérieux. Cultivos de Mycobactrium tuberculosis fueron expuestos a 0·2 μ/ml. de rifampicina durante periodos variables, luego se extrajo la droga por filtración y se hizo un conteo de gérmenes viables durante y después de la exposición. La rifampicina fué más bactericida en las primeras 24 horas que 1 μ/ml. de isoniazida ó 5 μ/ml. de estreptomicina, y despues de una exposición de sóló dos horas hubo un intervalo antes de que el crecimiento se reiniciara. Sin embargo, este intervalo despues de la exposición a la rifampicina fué más corto que despues de la exposición a otras drogas bactericidas. Cobayos con tuberculosis confirmada fueron tratados durante seis semanas con rifampicina en diferentes dosis. Para cada dosis diaria media, diferentes grupos recibieron las dosis con intervalos de uno, dos, cuatro y ocho días. La respuesta terapéutica se estableció en base a las lesiones macroscópicas de los órganos y al conteo de gèrmenes en el bazo. La eficacia del tratamiento aumentó a medida que las dosis se espaciaban. Los beneficios de las dosis elevadas de rifampicina dadas en forma intermitente deben estar determinadas por los picos de concentración sérica desproporcionadamente elevados y la excreción prolongada de las dosis altas. La rifampicina, comparada con la isoniazida, tenía un mayor efecto en la tuberculosis del hígado que en la de los otros órganos. Estos hallazgos sugieren que la rifampicina puede ser adoptada para el tratamiento intermitente en el hombre, siempre que el aumento de las dosis individuales no produzca toxicidad. Log-Phasen Kulturen von Mycobacterium tuberculosis wurden über verschieden lange Zeiten gegen Rifampicin exponiert. Das Medikament wurde durch Filtration entfernt: eine Keimzählung wurde während und nach der Exposition vorgenommen. In den ersten 24 Stunden der Exposition wirkte Rifampicin stärker baktericid als 1 μg/ml Isoniazid oder 5 μg/ml Streptomycin. Die Lag-Phase vor Wiederbeginn des Wachstums betrug nur 2 Stunden. Die Lag-Phase nach Exposition gegen Rifampicin war kürzer als nach Exposition gegen andere baktericid wirkende Medikamente. Meerschweinchen mit bestehender Tuberkulose wurden sechs Wochen mit verschieden hohen Dosen von Rifampicin behandelt. Bei jedem mittleren Tagesdurchschnitt wurde Gruppen von Tieren das Medikament mit Abständen von einem Tag, zwei, vier oder acht Tagen gegeben. Das Ansprechen auf die Behandlung wurde nach der makroskopisch feststellbaren Ausdehnung der Erkrankung und dem Ergebnis der Keimzählung in der Milz beurteilt. Die Wirksamkeit der Behandlung nahm zu, wenn das Intervall zwischen den Dosen verlängert wurde. Der Nutzen hoher, intermittierend gegebener Rifampicindosen kann teilweise auf den ungewöhnlich hohen Spitzenkonzentrationen und der verzögerten Ausscheidung hoher Dosen beruhen. Im Vergleich zu Isoniazid wirk Rifampicin stärker auf, die Tuberkulose der Leber als auf die in anderen Organen. Die Befunde sprechen dafür, daß Rifampicin für die intermittierende Behandlung beim Menschen besonders geeignet ist, vorausgesetzt daß die Steigerung der Höhe der Einzeldosen zu keinen ernsten toxischen Erscheinungen führt.