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Quantitative Estimation of Catechol/Methylcatechol Pathways in Human Phenytoin Metabolism

1988; Wiley; Volume: 29; Issue: 6 Linguagem: Inglês

10.1111/j.1528-1157.1988.tb04231.x

1528-1167

James H. Maguire,

Pharmacogenetics and Drug Metabolism

Summary: A gas‐liquid chromatographic (GLC) assay utilizing an on‐column methylation technique has been developed to assay urinary concentration of a phenytoin (5,5‐diphenylhydantoin, PHT) metabolite, 5‐(4‐hydroxy‐3‐methoxyphenyl)‐5‐phenylhydantoin (MCAT). Assay of MCAT in 35 24‐h urine samples from patients receiving chronic phenytoin (PHT) therapy indicated that 0.3–4.0% of the daily dose could be accounted for as MCAT. The GLC assay was specific for MCAT, and provided a minimal estimate of the fraction of the PHT dose being metabolized via the catechol/MCAT route. Multiple regression analyses indicated that the amount of urinary MCAT was dependent on the quantities of both dihydrodiol (DHD) and p ‐phenolic (p‐HPPH) metabolites. Oxidative pathways involving both DHD and p‐HPPH as substrates appear to be responsible for catechol/MCAT production. RÉSUMÉ Un dosage par chromatographic gaz‐liquide (GLC) utilisant une technique de méthylation sur colonne a été mis au point pour le dosage urinaire ďún métabolite de la phénytoine (5,5‐diphénylhydantoïne, PHT), la 5‐(4‐hydroxy‐3‐methoxy‐phenyl)‐5‐phénylhydantoïne (MCAT). Le dosage de la MCAT dans 35 prélèvements des urines de 24 heures chez des patients traités au long cours par PHT a montré que 0.3 à 4.0% de la dose quotidienne étaient retrouvés sous forme de MCAT. Le dosage par GLC s'est montré spécifique de la MCAT et a fourni une estimation minimale de la fraction de PHT métabolisée par la voie catéchol/MCAT. Les analyses de régression multiple ont montré que la quantité de MCAT urinaire dépendait des quantités de métabolites dihydrodiol (DHD) et p‐phénolique (p‐HPPH). Les voies métaboliques impliquant à la fois DHD et p‐HPPH semblent être responsables‐ de la production de catéchol/MCAT. RESUMEN Para determinar las concentraciones urinarias de un metab‐olito de la Fenitoina (55‐Difenilhidantoina, PHT), la 5‐(4‐Hidroxi‐3‐Metoxi‐Fenil)‐5‐Fenilhidantoina (MCAT), se hade‐sarrollado una técnica de cromatografía de gas‐líquido (GLC) utilizando una metilación en columna. La determinatión de la MCAT en 35 muestras de orina de 24 horas de pacientes que recibían Fenitoina crónica (PHT) indicó que del 0.3 al 4.4% de la dosis diaria de PHT puede ser interpretada como MCAT. La GLC resultó ser específica para la MCAT y proportionó una estimateón mínima de la fracción de la dosis de PHT que se metaboliza a través de la ruta de Catecol/MCAT. Análisis de regressión múltiple indicaron que la cantidad de MCAT en orina dependía de las cantidades de ambos metabolitos: Dihidrodiol (DHD) y P‐fenólico (P‐HPPH). Las vías oxidativas que afectan al DHD y al P‐HPPH actuando como sustratos, parece ser re‐sponsables de la producción del Catecol/MCAT. ZUSAMMENFASSUNG Zur Bestimmung der Urinkonzentration von 5‐(4‐Hydroxy‐3‐Methoxy‐Phenyl)‐5‐Phenylhydantoin (MCAT) als Abbau‐produkt von Phenytoin im Urin wurde mit einem Gasflüssigkeits‐chromatographischen Assay nach Methylierung auf der Säule entwickelt. Die Analyse des 24‐Stunden‐Urins von 35 Patienten unter chronischer Phenytoin‐Therapie erbrachte 0.3 bis 4% der Tagesdosis als MCAT. Der Assay war für MCAT spezifisch und erbrachte eine minimale Schätzung des Anteils von Phenytoin, der über den Katechol‐MCAT‐Weg metabolisiert wurde. Eine multiple Regressionsanalyse ergab, daß die MCAT‐Menge im Urin sowohl von dem Betrag an Dihydrodiol (DHD) als auch p‐Phenol‐(p‐HPPH) Metaboliten abhängt. Oxydative Abbauwege mit DHD und p‐HPPH als Substrat scheinen für die Kate‐chol‐MCAT‐Produktion verantwortlich zu sein.