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First Highly Regio- and Diastereoselective [3+2] Cycloaddition of Chiral Nonracemic Fischer Carbene Complexes with Azomethine Ylides: An Enantioselective Synthesis of (+)-Rolipram

2001; Wiley; Volume: 7; Issue: 16 Linguagem: Espanhol

10.1002/1521-3765(20010817)7

1521-3765

José Barluenga, Manuel A. Fernández‐Rodríguez, Enrique Aguilar, Félix Fernández-Marı́, Alejandro Salinas, Bernardo Olano,

Catalytic Alkyne Reactions

Formation of highly substituted enantiomerically enriched pyrrolidin-2-one derivatives by means of a [3+2] cycloaddition of Fischer carbene complexes with functionalized azomethine ylides followed by oxidation is described for the first time. This methodology is further employed to prepare (+)-Rolipram (see scheme). A new procedure for the synthesis of 1,3,4-trisubstituted and 1,4-disubstituted pyrrolidin-2-one derivatives in an enantioselective fashion is reported. The 1,3-dipolar cycloaddition of (±)-menthol and (−)-8-phenylmenthol derived Fischer alkoxy alkenyl carbene complexes with in situ generated functionalized azomethine ylides gives the corresponding cycloadducts as chelated tetracarbonyl Fischer carbene complexes. Only one regioisomer is detected in all cases, and the diastereoselectivity of the reaction is very high when (−)-8-phenylmenthol derived carbenes are employed. Oxidation and further transformation of the cycloadducts provide an easy access to pyrrolidin-2-ones. The anti-inflammatory and antidepressant drug (+)-Rolipram is readily prepared in four steps in a 20 % overall yield by taking advantage of this newly developed methodology. En este artículo se describe un nuevo procedimiento para la preparación de derivados 1,3,4-trisustituidos y 1,4-disustituidos de pirrolidin-2-ona de forma enantioselectiva. La cicloadición 1,3-dipolar de complejos alcoxialquenilcarbeno de Fischer derivados de (±)-mentol y (−)-8-fenilmentol con iluros de azometino funcionalizados, generados in situ, origina los correspondientes cicloaductos como tetracarbonil complejos carbeno de Fischer quelados. En todos los casos se detecta solamente un regioisómero de los dos posibles; además, la diastereoselectividad de la reacción es muy elevada cuando se utilizan complejos carbeno derivados de (−)-8-fenilmentol. La oxidación y posterior transformación de los cicloaductos supone una ruta muy sencilla para acceder a pirrolidin-2-onas. Como una aplicación de la nueva metodología desarrollada se llevó a cabo la síntesis del fármaco (+)-Rolipram, que presenta actividad anti-inflamatoria y antidepresiva, en cuatro pasos y con un rendimiento global del 20 %.