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Cerebral Cortical Cholesterol Changes in Cobalt‐Induced Epilepsy

1978; Wiley; Volume: 19; Issue: 2 Linguagem: Inglês

10.1111/j.1528-1157.1978.tb05026.x

1528-1167

George G. Bierkamper, Richard J. Cenedella,

Pharmacological Effects and Toxicity Studies

SUMMARY The present study was designed to elucidate cerebral cortical cholesterol changes observed earlier in cobalt‐induced epilepsy in the rat. This model is produced by insertion of cobalt metal rods into the cerebral cortex. Seven days after implantation of cobalt (or other metals), measurements of cerebral cortical lipid concentrations were made in the direct area of metal implantation (lesion area) and in the nonnecrotic tissue immediately adjacent to the lesion site (adjacent area). The cortical concentration of free cholesterol decreased and the concentrations of cholesterol esters (CE) greatly increased in the adjacent area of rats implanted with epileptogenic metals (cobalt and nickel) but not in those implanted with nonepileptogenic metals (copper and stainless steel). Differences in the fatty acid compositions of CE from plasma and those from cobalt‐lesioned cortex indicated that the accumulated CE originated in the brain rather than from the plasma CE pool. A time course study revealed that changes in the cortical concentrations of free and esterified cholesterol precede the first appearance of epileptiform activity as measured by electrocorticography. The reduction of free cholesterol levels most likely reflects increased cholesterol metabolism in the cobalt‐lesioned cortex. A major portion of this free cholesterol appears to be converted to CE, but not to bile acid or neutral sterol (potential products of cholesterol metabolism). The concentration of free fatty acids, the other substrate of CE formation, was decreased in the lesion site. The increased metabolism of cholesterol could not be explained by changes in the activities of CE synthetase and hydrolase(s). Since cholesterol in the brain is found almost exclusively in membranes, it is likely that these sterol changes reflect membrane alterations or disintegration. However, the exact relationship of these changes to the epileptogenic effect of cobalt remains unclear. RÉSUMÉ Les auteurs cherchent à clarifier les modifications de la concentration du cholestérol qui ont été préalable‐ment observées dans le cortex cerebral chez des rats preasentant une épilepsie provoquée par implantation corticale de cobalt. Sept jours après une implantation de cobalt, ou d'un autre métal, les Auteurs mesurent la concentratration des lipides directement dans L'aire lésée et, autour d'elle, dans les aires adjacentes. La concentration corticale en cholestérol libre diminue tandis que celle en esters de cholestérol (EC) augmente considérablement dans les aires adjacentes à L'implan‐tation de métaux présentant des propriétés épilepto‐gènes (cobalt, nickel). De telles modifications ne s'observent pas dans les aires adjacentes à une implantation de métaux non‐épileptogènes (cuivre et acier). Les diffeArences observées dans la composition en acides gras des esters de cholestérol provenant du plasma et ceux obtenus à partir du cortex implanté au cobalt montrent que L'origine de L'accumulation des EC est dans le cerveau plutôt que dans le pool des EC plasmatiques. Les modifications de concentration corticale du cholestdrol libre et estérifié précèdent la première ébauche de décharge epileptique enregistree en electrocorticographie. La réduction du taux de cholesterol libre traduit probablement un métabolisme accru du cholestérol dans le cortex implante avec du cobalt. La plus grande partie de ce cholesterol libre semble se convertir en EC et non pas en acide biliaire ou en sterols neutres (produits potentiels du métabolisme du cholestérol). La concentration en acides gras libres, qui représentent L'autre substrat de formation des EC est diminuée au siège de la lésion. Le métabolisme accru du cholestérol ne peut pas s'expliquer par des modifications de L'activité des enzymes synthetisant ou hydrolysant les EC. Puisque le cholestérol du cerveau est trouvé presque exclusivement dans les membranes, il est probable que les modifications des stérols que nous venons de rapporter dépendent d'une altération ou d'une désintégration de celles‐ci. Toute‐fois les relations exactes de ces modifications avec les effets épileptogènes du cobalt ne sont pas clarifyées. RESUMEN Este estudio se ha realizado con el propósito de determinar los cambios de colesterol en la corteza cerebral que, según se ha observado, se producen en la rata con epilepsía inducida con cobalto. Este modelo se consigue introduciendo cilindros metálicos de cobalto en la corteza cerebral. A los 7 dias de la implantatión de cobalto (o de otros metales) se midieron las concentraciones de h'pidos corticales directamente en la zona de implantación del metal (area lesiva) y en el tejido no necrótico adyacente al lugar de la lesión (área adyacente). La concentra‐ción cortical de colesterol libre estaba reducida y las concentraciones de ésteres de colesterol (CE) aumentaron de modo importante en el área adyacente de las ratas implantadas con metales epileptogènicos (cobalto y niquel) pero no en las que se implantaron metales no epileptogènicos (cobre y acero inoxidable). Las diferencias entre la compositión de los ácidos grasos de los ésteres de colesterol procedentes del plasma y los que procedian de las cortezas lesionadas con cobalto indican que los CE acumulados se originan en el cerebro y no en el pool plasmatico de CE. Un estudio longitudinal ha revelado que los cambios en las cambios en las concentraciones corticales de colesterol libre y esterificado precede la aparición más inicia! de actividad epileptiforme medida con electro‐corticografia. Esta reducción de los niveles de colesterol libre probablemente refleja un aumento del meta‐bolismo del colesterol en la corteza lesionada con cobalto. Una parte importante de este colesterol libre se convierte en ester de colesterol y no en ácido biliar o esterol neutro (productos potenciales del metabolismo del colesterol). La concentración de ácidos grasos libres, el otro sustrato de la formatión de CE, estaba reducida en el área lesionada. El aumento del metabolismo del colesterol no pudo explicarse por cambios en las actividades de la CE sintetasa e hidrolasa. Puesto que en el cerebro el colesterol se encuentra casi exclusivamente en las membranas parece probable que estos cambios reflejen alteraciones o desintegración de las membranas. Sin embargo, la relacibn exacta entre estos cambios y el efecto epilept‐ógeno del cobalto no esta clara. ZUSAMMENFASSUNG Die vorliegende Untersuchung wurde durchgeführt, um Veränderungen des cerebralen cortikalen Cholesterins näher zu untersuchen, die durch frühere Arbeiten bei der Cobalt‐induzierten Epilepsie der Ratte gefunden worden sind. Das Modell wird erzeugt durch Einpflan‐zung von Cobaltmetalldrähten in den cerebralen Cortex. 7 Tage nach Implantation des Cobalts oder eines anderen Materials wurden Messungen der cerebralen cortikalen Lipidkonzentration vorgenommen und zwar in der direkten Implantationsgegend (Lasionsstelle) und in dem nicht‐nekrotischen Gewebe unmittelbar in der Nachbarschaft der Läsion (Umge‐bung). In der Umgebung des implantierten epilepto‐genen Materials (Cobalt und Nickel) nahm die cortikale Konzentration des freien Cholesterins ab und die Konzentration der Cholesterin‐Ester (CE) nahm stark zu. Diese Befunde fehlten nach Implantation nicht‐epileptogenen Metalls (Kupfer oder rostfreier Stahl). Unterschiede der Fettsäurenzusammensetzung der Cholesterin‐Ester im Plasma und im Gewebe der cortikalen Cobalt‐Läsion deuten darauf hin, daß die vermehrten Cholesterin‐Ester eher aus dem Gehirn als aus dem Plasma Pool stammen. Die Untersuchung der zeitlichen Abfolge ergab, daß Veränderungen der cortikalen Konzentration des freien und veresterten Cholesterins dem Auftreten der Krampfaktivität im Elektrocortikogramm vorhergehen. Die Verminderung des freien Cholesterin‐Spiegels ist wahrscheinlich Ausdruck des erhöhten Cholesterinmetabolismus in der cortikalen Cobalt‐Läsion. Ein großer Anteil dieses freien Cholesterins scheint zu Cholesterin‐Ester umgewandelt zu werden aber nicht zu Gallensäuren oder neutralem Sterin (mögliche Produkte des Cholesterinmetabolismus). Die Konzentration der freien Fettsäuren und die anderen Stoffe der CE‐Bildung waren am Ort der Läsion vermindert. Der erhöhte Stoffwechsel des Cholesterins konnte nicht erklärt werden durch Veranderungen der Aktivität der CE‐Synthetasen und Hydrolasen. Da Cholesterin im Gehirn fast ausschließlich in den Membranen gefunden wird, ist es wahrscheinlich, daß diese Cholesterinverände‐rungen Veränderungen oder eine Desintegration der Membranen anzeigen. Die exakten Beziehungen dieser Veränderungen zu der epileptogenen Wirkung des Cobalts bleibt jedoch unklar.