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Minimal Residual Disease Untersuchungen bei der akuten lymphatischen Leukämie im Kindesalter im Rahmen der COALL-Studie: Ergebnisse einer Induktionstherapie ohne Asparaginase

2000; Thieme Medical Publishers (Germany); Volume: 212; Issue: 4 Linguagem: Alemão

10.1055/s-2000-9672

1439-3824

Udo zur Stadt, D. Harms, Sabrina Schlüter, Norbert Jorch, H. Spaar, W. Nürnberger, Sigrid Völpel, P. Gutjahr, Martin Schrappe, Gritta Janka, H. Kabisch,

Neuroblastoma Research and Treatments

Hintergrund: Der Nachweis minimaler Restzellmengen (minimal residual disease, MRD) stellt einen wichtigen prognostischen Faktor in der Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie im Kindesalter dar. Verschiedene Gruppen konnten den prediktiven Wert von MRD nach 5 Wochen Chemotherapie (am Ende der Induktionstherapie) zeigen. Demnach haben zu diesem Zeitpunkt Patienten mit mehr als einer Leukämiezelle auf 100 normalen Zellen (≥ 10 - 2) eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, ein Rezidiv zu erleiden. Die MRD-Untersuchungen sind sowohl in der BFM-Studie (ALL BFM 90) als auch in der EORTC-Studie ein unabhängiger prognostischer Faktor. Ziel unserer Untersuchungen war es, MRD am Ende der von obigen Studien unterschiedlichen COALL-Induktionstherapie zu untersuchen. In den COALL-Studien beginnt die Therapie mit einer 1-wöchigen Vorphase Daunorubicin (24 Stunden Infusion am Tag 1) und i.th. MTX. Die Induktionstherapie besteht aus 3 Medikamenten über einen Zeitraum von 4 Wochen (Predisolon, Vincristin und Daunorubicin), Asparaginase wird dort erst während der Konsolidierungsphase gegeben. Am Ende der Induktion (Tag 36) wurden Knochenmarkpunktionen zur zytomorphologischen und molekular-biologischen Analyse durchgeführt. Patienten und Methoden: Bislang wurden Knochenmarkproben von 76 Patienten untersucht. Alle Patienten waren am Ende der Induktionstherapie in morphologischer Remission. Für die MRD-Analysen wurde aus dem initialen Knochenmark DNA isoliert. Mittels PCR wurden klonale T-Zellrezeptor(TZR)- oder Immunglobulinumlagerungen identifiziert. Monoklonale Produkte wurden direkt sequenziert (TZR) oder nach dem Ausschneiden aus hochauflösenden Agarosegelen. Anschließend wurden patientenspezifische Oligonukleotide für eine allelspezifische PCR synthetisiert. MRD-Untersuchungen wurden mit jeweils 1 μg DNA pro Reaktion mittels einer semiquantitativen PCR durchgeführt. Mit dieser Methode wurden Sensitivitäten bis 10 - 5 erreicht. Ergebnisse: Insgesamt waren 85 % der untersuchten Proben am Ende der Induktionstherapie MRD-positiv. 20 von 76 Patientenproben (26 %) waren sehr hoch positiv (≥ 10 - 2), 28 Patienten hatten MRD-Werte um 10 - 3 (37 %), 16 hatten Werte um 10 - 4 (21 %) und 12 Patienten hatten keine nachweisbaren Leukämiezellen (16 %). Alle 15 untersuchten T-ALL-Patienten hatten zu diesem Zeitpunkt noch nachweisbare Leukämiezellen. Bislang rezidivierten 5 von 20 Patienten mit einem sehr hohen MRD-Wert am Ende der Induktionstherapie. Diskussion: Patienten mit sehr hohen MRD-Werten am Ende der Induktionstherapie zeigen in der COALL-Studie eine erhöhte Anzahl an Rezidiven, jedoch ist der prediktive Wert wesentlich schlechter als z. B. in der BFM-90-MRD-Studie. Wir führen die hohen MRD-Werte zu diesem Zeitpunkt auf eine von der BFM-90-Studie abweichende Induktionstherapie zurück (Asparaginase wird erst nach Beendigung der Induktionstherapie verabreicht, um thromboembolische Komplikationen zu vermeiden). Wir gehen davon aus, dass dieser Unterschied im weiteren Verlauf der Therapie kompensiert wird, da das Event free survival (EFS) beider Studien vergleichbar ist. Eine optimale Information der MRD-Werte ist daher nur im direkten Vergleich zur gegebenen Therapie zu erreichen. Aus diesem Grund haben wir uns in der COALL-Studie dazu entschlossen, einen weiteren Punktionstermin nach Gabe des nächsten Therapieblocks einzuführen.