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Suitability of isoniazid and ethambutol for intermittent administration in the treatment of tuberculosis

1968; Churchill Livingstone; Volume: 49; Issue: 4 Linguagem: Inglês

10.1016/s0041-3879(68)80016-9

1878-6006

Jean M. Dickinson, G.A. Ellard, D.A. Mitchison,

Glioma Diagnosis and Treatment

After temporary exposure to isoniazid I μg./ml. or ethambutol 10 μg./ml. for periods of24 hours or more, log phase cultures of Mycobacterium tuberculosis did not begin to grow again for several days, but no lag in the subsequent growth occurred when the exposure period was less than 24 hours. Guinea-pigs with estabilished tuberculosis were treated for six weeks with isoniazid orethambutol at various dose levels. At each mean daily dosage level, groups were given the doses at intervals of one, two, four or eight days. Their response to treatment was then assessed from the amount of macroscopic disease in the organs and the viable count on the spleen. Treatment at a given mean daily dosage of isoniazid appeared most effective when the doses were spaced out at intervals of two to three days, but there was a considerable decrease in efficacy as the interval was increased from four to eight days. Serum concentrations of isoniazid in the guinea-pigs were similar to those found in human rapid inactivators of the drug and a close parallel exists between the guinea-pig and man in the relationship between rhythm of dosage and response to treatment. With ethambutol, the efficacy of treatment in the guinea-pig at a given mean daily dosageincreased with increasing intervals between doses, indicating that ethambutol is likely to be particularly suitable for intermittent chemotherapy provided that chronic toxicity to the drug is related to its mean dosage and not the size of the individual dose. The half-life of ethambutol was shorter in the guinea-pig than in man, suggesting that intermittent treatment might be even more effective in man than in the guinea-pig. Des cultures, de Mycobacterium tuberculosis en phase logarithmique ne reprennent pasleur croissance avant plusieurs jours, après un contact temporaire avec 1 μg./ml. d'isoniazide ou 10 μg./ml. d'éthambutol d'une durée de 24 heures ou plus. Par contre, aucun retard dans la reprise de la croissance n'est survenu quand la durée du contact a été de moins de 24 heures. Des cobayes atteints de tuberculose avancée ont été traités pendant six semaines avec de l'isoniazide ou de l'éthambutol à différentes doses. Pour chaque dosage quotidien moyen, des groupes étaient traités à intervalle de un, deux, quatre et huit jours. L'effet du traitement a été alors jugé sur la somme des lésions macroscopiques dans les organes et le compte d'unités viables dans la rate. Le traitement avec de l'isoniazide pour un même dosage moyen quotidien apparaît plus efficace quand les doses sont espacées à intervalle de deux à trois jours, mais il y a une baisse considérable de l'efficacité lorsque l'intervalle augmente de quatre à huit jours. Les concentrations sériques d'isoniazide trouvées chez les cobayes étaient semblables à celles trouvées chez l'homme, chez les inactivateurs rapides de la drogue et un parallélisme étroit existe chez le cobaye et l'homme, dans la relation entre le rythme de la prise des médicaments et la réponse du traitement. Avec l'éthambutol, l'efficacité du traitement chez le cobaye à un même dosage quotidienmoyen a augmenté en même temps que l'intervalle entre les doses, indiquant que l'éthambutol serait particulièrement indiqué pour la chimiothérapie intermittente si toutefois la toxicité chronique de la drougue est fonction de son dosage moyen, et non de l'importance des doses individuelles. La vie moyenne de l'éthambutol a été plus courte chez le cobaye que chez l'homme, suggérant que le traitement intermittent, pourrait être plus efficace chez. l'homme que chez le cobaye. Después de exponer cultivos de Mycobacterium tuberculosis durante 24 horas o más a laacción de 1 μg./ml. de isoniazida ó 10 μg./ml. de ethambutol los gérmenes no volvieron a crecer por varios dias, pero este freno en el crecimiento no se produjo cuando el periodo de exposición fué menor de 24 horas. Se trataron cobayos con tuberculosis inoculada durante 6 semanas con isoniazida yethambutol en diferentes dosis. Para cada dosis media diaria se establacieron grupos que recibían estas dosis con intervalos de 1,2,4 u 8 días. La respuesta al tratamiento se basó en la cantidad de focos macroscópicos en los diferentes órganos y en el número de focos viables en el bazo. Para cada dosis media diaria de isoniazida el tratamiento parecía más eficaz cuandodichas dosis se espaciaban de 2 a 3 días, pero había una considerable dirminución de la eficacia si estos intervalos se aumentaban de 4 a 8 días. La concentración sérica de isoniazida en los cobayos era igual a la hallada en el suero de los individuos inactivadores rápidos y se comprobó un marcado paralelismo entre el cobayo y el hombre entre el ritmo de la dosificación y la respuesta al tratamiento. Con el ethambutol, la eficacia del tratamiento en el cobayo, con dosis medias diarias, aumentó al aumentar los intervalos entre las dosis, con lo que se demuestra que el ethambutol se adapta muy bien para la quimioterapia intermitente, siempre que la toxicidad crónica de la droga esté relacionada con su dosificación media y no con la cantidad de la dosis individual. La vida media del ethambutol era más corta en el cobayo que en el hombre, lo que sugiere que el trataminento intermitente debe ser aun mas efective en el hombre que en el cobayo. Uber die Eignung von Isoniazid und Ethambutol für die intermittierende Anwendung inder Behandlung der Tuberkulose. Wenn log-Phasen-Kulturen von Mycobacterium tuberculosis vorübergehend I μg/mlisoniazid oder 10 μg/ml Ethambutol über wenigstens 24 Stunden ausgesetzt werden, so unterbleibt über mehrere Tage das Wachstum. Meerschweinchen mit manifester Tuberkulose wurden 6 Wochen lang mit. Dosen unterschiedlicher Höhe von Isoniazid und Ethambutol behandelt. Mit jeder mittleren Tagesdosis gab es Gruppen von Tieren mit Behandlungspausen von einem Tag, 2, 4 oder 8 Tagen. Das Ansprechen auf die Therapie wurde nach der makroskopisch erfaßbaren Ausdehnung der Erkrankung in den Organen sowie nach der Erregerzahl in der Milz beurteilt. Eine Isoniazidbehandlung mit einer gegebonen mittleren Tagesdosis war bei Intervallenvon 2–3 Tagen höchst wirksam. Der Effekt ließ stark nach, wenn die Abstände von 4 auf 8 Tage verlängert wurden. Die Isoniazid-Serumkonzentration bei Meerschweinchen ähnelte in ihrer Höhe der bei menschlichen schnellen Inaktivierern. Es besteht weitgehend Parallelismus zwischen Mensch und Meerschweinchen, was Rhythmus der Arzneimittelgabe und Ansprechen auf die Behandlung anbetrifft. Mit Ethámbutol gab es bei einer gegebenen täglichen Durchschnittsdosis mit ansteigenden Intervallen zwischen den Verabreichungen bessere Erfolge. Das spricht dafür, daß sich Ethambutol besonders gut für die intermittierende Behandlung eignet, vorausgesetzt, die chronische Toxizität hängt von der mittleren Dosis und nicht von der Höhe der Einzeldosis ab. Die Halbwertzeit ist beim Meerschweinchen kürzer als beim Menschen. Daraus ist zu folgern, daß intermittierende Chemotherapie mit Ethambutol beim Menschen noch erfolgreicher als beim Meerschweinchen sein kann.