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The pathogenesis of fever in tuberculin hypersensitivity

1965; Churchill Livingstone; Volume: 46; Issue: 4 Linguagem: Inglês

10.1016/s0041-3879(65)80005-8

1878-6006

Ingrid V. Allen,

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Research

A series of experiments has been carried out to test the hypothesis that the fever accompanying the systemic reaction in tuberculin hypersensitivity is the result of an endogenous pyrogenic factor which is liberated from sensitized cells. In the first experiment rabbits were sensitized to BCG and were then challenged by intravenous injection of PPD. The sensitized animals developed fever after the injection of PPD and there was no indication that the fever was the result of the contamination of PPD by bacterial endotoxin. Serum from these antigen-challenged animals had a pyrogenic effect in normal animals and the resulting fever curve was of the ‘endogenous pyrogen’ type. In the second experiment guinea pigs were used. The animals were sensitized to BCG and were then sacrificed. Homogenates of spleen and lymph nodes were prepared and hypersensitive cell/specific antigen mixtures were then incubated at 37°C. The supernatant fluid from incubated mixtures was injected into normal recipients and the effect compared with that of control injections. Only hypersensitive cell/specific antigen mixtures proved pyrogenic in normal recipients and the pattern of the fever curve was of the ‘endogenous serum’ type. In the third experiment an attempt was made to show that cells other than granulocytes may liberate endogenous pyrogen in specifically-sensitized animals. Rabbits were sensitized to BCG and were then rendered granulocytopaenic. The effect of challenge with specific antigen was studied both on the pyrogenic response of the granulocytopaenic animal and on the ability of its serum to induce fever in normal recipients. Hypersensitive, granulocytopaenic animals had a full febrile response to specific antigen and their serum provoked fever in normal recipients. As opposed to the hypersensitive animals, non-hypersensitive animals rendered granulocytopaenic and challenged with bacterial endotoxin did not have a normal febrile response and these findings suggest that, whereas for endotoxin fever the granulocyte is an important mediator of the febrile response, in tuberculin fever a normal granulocyte count is not essential. In the fourth experiment, guinea pigs were irradiated to prevent circulating antibodyresponse and were then sensitized to diphtheria toxoid (this had to be used rather than BCG in order to produce an effect during the period of suppressed formation of circulating antibody). Animals were then challenged with specific antigen and despite the fact that they had no circulating antibodies to diphtheria toxoid they had a full febrile response to specific antigen and serum from these animals was pyrogenic in recipients. These findings suggest that in delayed hypersensitivity circulating antibody plays no part in the febrile response to antigen. In the fifth experiment the effect of cortisone on tuberculin fever was studied in BCG-sensitizedrabbits. Prior treatment with cortisone prevented a febrile response to PPD in hypersensitive animals. Nevertheless serum from these animals was pyrogenic in normal recipients and this recipient febrile response could only be prevented by treatment of the recipient animals with cortisone. This finding suggests that cortisone, while suppressing the fever of delayed hypersensitivity, does not prevent the liberation of an endogenous pyrogenic factor by hypersensitive cells. From the experimental findings adduced in this investigation of the pathogenesis offever in tuberculin hypersensitivity one may conclude that:—o1.Animals in which tuberculin hypersensitivity has developed respond to systemicchallenge with antigen by fever accompanied by liberation of an endogenous pyrogenic factor.2.In-vitro incubation of tuberculin-sensitized cells with specific antigen leads to the liberation of a pyrogenic factor, capable of producing fever in normal recipients with an identical pattern to that produced by serum from antigen-challenged, tuberculin-sensitized donors.3.Granulocytopaenia has no effect on either febrile response of the tuberculin-sensitized animal to antigen or on its ability to form endogenous serum pyrogen.4.Irradiation with resultant inability to form circulating antibody does not affect development of delayed hypersensitivity, febrile response to specific antigen, or ability to form endogenous serum pyrogen.5.Cortisone, while suppressing the febrile response of tuberculin-sensitized animalsto specific antigen, does not interfere with the liberation of endogenous serum pyrogen though it prevents its action. Animals in which tuberculin hypersensitivity has developed respond to systemicchallenge with antigen by fever accompanied by liberation of an endogenous pyrogenic factor. In-vitro incubation of tuberculin-sensitized cells with specific antigen leads to the liberation of a pyrogenic factor, capable of producing fever in normal recipients with an identical pattern to that produced by serum from antigen-challenged, tuberculin-sensitized donors. Granulocytopaenia has no effect on either febrile response of the tuberculin-sensitized animal to antigen or on its ability to form endogenous serum pyrogen. Irradiation with resultant inability to form circulating antibody does not affect development of delayed hypersensitivity, febrile response to specific antigen, or ability to form endogenous serum pyrogen. Cortisone, while suppressing the febrile response of tuberculin-sensitized animalsto specific antigen, does not interfere with the liberation of endogenous serum pyrogen though it prevents its action. Une série d'expériences ont été entreprises pour controler l'hypothèse selon laquelle lafièvre accompagnant la réaction générale dans l'hypersensibilité tuberculinique est due à un facteur pyrogène endogène qui est libéré par les cellules sensibilisées. Dans la première expérience, des lapins furent sesibilisés par du BCG, et furent ensuite éprouvés par une injection I.V. de P.P.D. Les animaux sensibilisés présentèrent de la fièvre après cette injection de P.P.D. sans qu'il y eut des raisons de penser que celle-ci était due à une contamination de la P.P.D. par une endotoxine bactérienne. Le sérum provenant de ces animaux éprouvés par l'antigène eut un effet pyrogène chez les animaux normaux et la courbe thermique était alors du type ‘facteur pyrogène endogène’. La seconde expérience porta sur des cobayes. Les animaux furent sensibilisés par leBCG, puis sacrifiés. On prépára les homogénats de rate et de ganglion et le mélange cellules hypersensibles antigène spécifique fut incubé à 37°. Le liquide surnageant de ces mélanges. après inoculation, fut injecté à des sujets normaux et l'effet produit comparé avec celui d'injections de contrôle. On n'obtint un effet pyrogène chez les sujets normaux qu'avecle mélange antigène spécifique cellules hypersensibles et l'aspect de la courbe thermique était du type ‘endogène’. Dans la trosième expérience, on essaya de montrer que des cellules autres que lesgranulocytes pouvaient libérer un fecteur pyrogène endogène chez les animaux spécifiquement sensibilisés. On provoqua une granulocytopénie chez des lapins qui avaient été sensibilisés par le BCG. L'effet de l'antigène spécifique sur ces lapins fut étudié à la fois du point de vue de la réponse pyrogène des animaux granulocytopéniques, et du point de vue de la capacité de leur sérum à provoquer de la fièvre chez le sujet normal. A l'opposé de ces animaux sensibilisés, des animaux granulocytopéniques mais non sensibilisésé prouvés par l'endotoxine bactérienne ne présentèrent pas la réponse fébrile normale. Ces résultats suggèrent que tandis que le granulocyte est un intermédiaire important dans la réponse fébrile à l'endotoxine, un nombre normal de granulocyte n'est pas indispensable dans la réponse fébrile à la tuberculine. Dans la quatrième expérience, on irradia des cobayes dans le but d'empêcher la formation d'anticorps circulants, puis on les sensibilisa à la toxine dipthérique (utilisée a la place du BCG en vue d'obtenir un effet au cours de la période où les anticorps circulants étaient supprimés. Les animaux furent alors éprouvés avec l'antigène spécifique et en dépit du fait qu'il n'y avait pas d'enticorps circulants antitoxine dipthérique, ils présentèrent une réponse fébrile de même amplitude que dans les expériences précédentes, à l'antigène spécifique. Le sérum de ces animaux provoqua de la fièvre chez des sujets récepteurs. Ces résultats suggèrent que dans l'hypersensibilité retardée les anticorps circulants ne jouent aucun rôle dans la réponse fébrile à l'antigène. Dans la cinquième expérience, l'effet de la cortisone sur la fièvre tuberculinique fut étudiée chez des lapins sensibilisés au BCG. Un traitement antérieur par la cortisone empêcha la réponse fébrile à la P.P.D. chez les animaux hypersensibles. Cependant, le sérum de ces animaux était pyrogène pour des sujets normaux, et cette réponse fébrile pouvait seulement être empêchée par le traitement de ces animaux par la cortisone. Ce résultat suggère que la cortisone, tout en supprimant la fièvre de l'hypersensibilité retardée, n'empêche pas la libération d'un facteur endogène pyrogène par les cellules hypersensibles. A partir des résultas expérimentaux obtenus dans cette étude sur la pathogénie de la fièvre dans l'hypersensibilité tuberculinique, on peut conclure que:o1)-Les animaux chez lesquels une hypersensibilité tuberculinique s'est développée,répondent à une épreuve par l'antigène par de la fièvre accompagnée de la libération d'un facteur endogène pyrogène.2)-L'inoculation in vitro de cellules hypersensibilisées avec un antigène spécifiqueconduit à la libération d'une facteur pyrogène capable de produire de la fièvre chez des sujets normaux. La courbe thermique présente alors la même silhouette que celle produite par le sérum provenant d'un donneur sensibilisé par la tuberculine, puis éprouvé par l'antigène.3)-Une granulocytopénie ninflue ni sur la réponse fébrile de l'animal sensibilisé à latuberculine et éprouvé par l'antigène, ni sur sa capacité à former un facteur sérique endogène pyrogène.4)-L'irradiation qui inhibe la formation d'anticorps circulants n'empêche pas ledéveloppement de l'hypersensibilité retardée, la réponse fébrile à l'antigène où la capacité de former le facteur sérique endogène pyrogène.5)-La cortisone, tout en supprimant la réponse fébrile des animaux sensibilisés à latuberculine éprouvés par l'antigène spécifique, n'interfère pas dans la libération du facteur sérique endogène pyrogène bien qu'il empêche son action. -Les animaux chez lesquels une hypersensibilité tuberculinique s'est développée,répondent à une épreuve par l'antigène par de la fièvre accompagnée de la libération d'un facteur endogène pyrogène. -L'inoculation in vitro de cellules hypersensibilisées avec un antigène spécifiqueconduit à la libération d'une facteur pyrogène capable de produire de la fièvre chez des sujets normaux. La courbe thermique présente alors la même silhouette que celle produite par le sérum provenant d'un donneur sensibilisé par la tuberculine, puis éprouvé par l'antigène. -Une granulocytopénie ninflue ni sur la réponse fébrile de l'animal sensibilisé à latuberculine et éprouvé par l'antigène, ni sur sa capacité à former un facteur sérique endogène pyrogène. -L'irradiation qui inhibe la formation d'anticorps circulants n'empêche pas ledéveloppement de l'hypersensibilité retardée, la réponse fébrile à l'antigène où la capacité de former le facteur sérique endogène pyrogène. -La cortisone, tout en supprimant la réponse fébrile des animaux sensibilisés à latuberculine éprouvés par l'antigène spécifique, n'interfère pas dans la libération du facteur sérique endogène pyrogène bien qu'il empêche son action. Se efectuaron una serie de experiencias destinadas a demostrar que la fiebre que acompañaa la reacción sistémica en la hiperseneibilidad tuberculínica es el resultado de un factor pirógeno endógeno que se libera de células sensibilizadas. En la primera experiencia se sensibilizaron conejos con BCG y se los estimuló coninyección intravenosa de PPD. Los animales sensibilizados presentaron fiebre despues de la inyección de PPD y no hubo indicio que la fiebre fuera el resultado de la contaminación del PPD por endotoxinas bacterianas. El suero de estos animales estimulados con antígeno tuvo un efecto prigénico en animales normales y la curva térmica resultante era del tipo ‘pirogeno endogeno’. En la segunda experiencia se usaron cobayos. Se sensibilizaron con BCG y luego sesacrificaron. Se prepararon suspensiones de bazo y ganglios y luego se incubaron a 37°C. mezclas de antigeno específico y células hipersensibles. El fluido sobrenadante de las mezclas incubadas se inyectó a animales normales y se comparó su efecto con el de inyecciones controles. Sólo las mezclas de células hipersensibles y antigeno específico fueron pirógenas en animales normales y el gráfico de la curva térmica fué del tipo ‘sérico endógeno’. En una tercera experiencia se trató de demostrar que las células que no eran granulocitospueden liberar pirógenos endógenos en animales especificamente sensibilizados. Se sensibilizaron conejos al BCG y luego se los hizo granulocitopénicos. El efecto del estímulo con antígeno especifico se estudió tanto en la respuesta pirogénica de los animales granulocitopénicos como en la posibilidad de su suero para producir fiebre en animales normales. Los animales hipersensibles, granulocitopénicos, presentaron una respuesta febril frente al antigeno específico y su suero provocó fiebre en animales normales. Frente a los animales hipersensibles, aquellos no hipersensibles llevados a la granulocitopenia y estimulados con endotoxina bacteriana no tuvieron una respuesta febril normal. Estos hechos sugieren que, mientras para la fiebre endotóxica el granulocito es un mediador importante de la respuesta febril, para la fiebre tuberculínica un número normal de granulocitos no es essencial. En una cuarta experiencia los cobayos fueron irradiados pars evitar la respuesta de losanticuerpos circulantes, y luego fueron sensibilizados con toxina diftérica (se usó en lugar de BCG para producir efecto durante el período en que se suprime la formación de anticuerpos circulantes). Los animales fueron estimulados con antígeno específico y a pesar del hecho de que no tenian anticuerpos circulantes para el toxoide diftérico presentaron una respuesta febril completa frente al antígeno; el suero de estos animales era pirogeno para otros cobayos inoculados. Estos hechos sugieren que en la hipersensibilidad retardada los anticuerpos circulantes no desempeñan ningun papel en la respuesta febril al antígeno. En la quinta experiencia se estudió la acción de la cortisona sobre la fiebre tuberculinicaen conejos sensibilizados con BCG. Un tratamiento previo con cortisona evitó una respuesta febril al PPD en animales hipersensibles. Sin embargo el suero de estos animales era pirógeno en los normales y la respuesta febril en estos últimos pudo ser prevenida únicamente al tratarlos con cortisona. Estos hechos sugieren que la cortisona suprime la fiebre de la hipersensibilidad retardada, pero no previene la liberación de un factor endógeno pirogénico por parte de las células hipersensibles. Con los hallazgos experimentales de esta investigaciones sobre la patogenia de la fiebra en la hipersensibilidad tuberculinica se puede concluir que:o1-Los animales en los que hay hipersensibilidad tuberculínica respondenal antígenocon fiebre y liberación de un factor endógeno pirogénico.2-La incubación in vitro de células sensibilizadas con tuberculina con el antígenoespecífico lleva a la liberación de un factor pirogénico, capaz de producir fiebre en animales normales y con el cuadro idéntico al que produce el suero de dadores sensibilizados con tuberculina e inyectados con antigeno.3-La granulocitopenia no tiene influencia en la respuesta febril al antígeno en animalessensibilizados a la tuberculina ni tampoco en la capacidad para formar suero endógeno pirógeno.4-La irradiación y la incapacidad para formar anticuerpos circulantes no afecta eldesarrollo de la hipersensibilidad retardada, de la respuesta febril an antígeno específico ni la posibilidad de formar suero endógeno pirógeno.5-La cortisona, si bien suprime la respuesta febril en animales sensibilazados conantigeno especifico no interfiere en la liberación de suero endogeno pirógeno aunque previene su acción. -Los animales en los que hay hipersensibilidad tuberculínica respondenal antígenocon fiebre y liberación de un factor endógeno pirogénico. -La incubación in vitro de células sensibilizadas con tuberculina con el antígenoespecífico lleva a la liberación de un factor pirogénico, capaz de producir fiebre en animales normales y con el cuadro idéntico al que produce el suero de dadores sensibilizados con tuberculina e inyectados con antigeno. -La granulocitopenia no tiene influencia en la respuesta febril al antígeno en animalessensibilizados a la tuberculina ni tampoco en la capacidad para formar suero endógeno pirógeno. -La irradiación y la incapacidad para formar anticuerpos circulantes no afecta eldesarrollo de la hipersensibilidad retardada, de la respuesta febril an antígeno específico ni la posibilidad de formar suero endógeno pirógeno. -La cortisona, si bien suprime la respuesta febril en animales sensibilazados conantigeno especifico no interfiere en la liberación de suero endogeno pirógeno aunque previene su acción.