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Cidofovir in the Treatment of Cytomegaloviral Disease

1998; SAGE Publishing; Volume: 32; Issue: 11 Linguagem: Francês

10.1345/aph.17312

1542-6270

Julie B Kendle, Patty Fan‐Havard,

Toxoplasma gondii Research Studies

AbstractOBJECTIVE:To review the clinical pharmacology and microbiology of cidofovir in the therapy of cytomegalovirus (CMV) disease.DATA SOURCES:Pertinent literature was identified via a MEDLINE search (October 1986–February 1997), and data from abstracts presented at recent scientific meetings were also included; unpublished information was provided by the manufacturer.STUDY SELECTION:Antiviral activity data were included if widely accepted methodology was used. All clinical data currently available from human studies were also included.DATA SYNTHESIS:Cidofovir is similar to ganciclovir in mechanism of action; however, cidofovir does not require viral enzymes for activation. Although the half-life of cidofovir in plasma is only 2.6 hours, the intracellular half-life may be much longer, allowing efficacy with biweekly maintenance dosing. In vitro, cidofovir appears to be equally or more effective than the other agents currently available for the treatment of CMV. In vivo, cidofovir appears to be effective in delaying the progression of CMV retinitis, although no clinical trials to date have directly compared cidofovir with either ganciclovir or foscarnet. Current intravenous dose recommendations are 5 mg/kg once weekly for two doses (induction), and then 5 mg/kg once every other week (maintenance). Since cidofovir is cleared almost entirely by the kidneys, dosage adjustments must be made in patients with impaired renal function. Disadvantages of cidofovir primarily include its risks of adverse drug reactions, such as nephrotoxicity, which is likely to occur in up to 50% of patients if appropriate preventative measures are not taken. Neutropenia and constitutional reactions to probenecid are also commonly encountered during the course of cidofovir therapy.CONCLUSIONS:Cidofovir is the first acyclic phosphonate nucleoside antiviral agent to be approved for general use in the US. In addition to delaying the progression of CMV retinitis, cidofovir may provide some protective benefits to patients at risk for developing the disease and may be active against certain strains of virus resistant to other currently available therapies. Another advantage of cidofovir is its infrequent dosage schedule, which may prove beneficial in patients who are not compliant with daily intravenous dosing regimens. When determining the appropriate treatment for a patient with CMV retinitis, the benefits of using cidofovir must be weighed carefully against the risk of potentially serious adverse effects. ResumenOBJETIVO:Repasar la farmacología clínica y microbiología de cidofovir en el tratamiento de enfermedades causadas por el citomegalovirus (CMV).FUENTES DE INFORMACIÓN:Literatura pertinente fue identificada por medio del banco de datos de MEDLINE y se incluyeron datos de extractos presentados en congresos científicos recientes. Ciertas informaciones no publicadas fueron proveidos por el manufacturero.SELECCIÓN DE ESTUDIOS:Datos sobre la actividad antiviral de este agente fueron incluidos si las metodologías usadas eran comúnmente acceptadas. Todos los datos clínicos de estudios disponbles en humanos fueron incluidos.SÍNTESIS:El mecanismo de acción de cidofovir es similar a la de ganciclovir pero ésta no require enzimas virales para su activación. Mientras que la vida media de cidofovir en plasma es de solamente 2.6 horas, su vida media intracelular es mucho más larga permitiendo su eficacia con dosis de mantenimiento administrados cada dos semanas. Estudios en vitro demuestran que cidofovir tiene igual o mejor eficacia en comparación con agentes similares que se usan actualmente en el tratamiento del CMV. Cidofovir parece ser efectivo en vivo en retardar el progreso de la retinitis producido por el CMV; sin embargo, no existen estudios clínicos que comparan directamente la eficacia de este agente con ganciclovir o foscarnet. Recomendaciones actuales para la dosis de cidofovir consisten de 5 mg/kg administrados por la vía intravenosa una vez a la semana por un período de dos semanas (inducción) y seguido por una dosis de 5 mg/kg administrados cada dos semanas (mantenimiento). Se necesita ajustar la dosis de cidofovir en pacientes con función renal comprometida ya que éste es casi completamente eliminado por los riñones. La administración concurrente de probenecid y cidofovir puede reducir la eliminación renal de cidofovir cuando éste es administrado en una dosis de por lo menos 5 mg/kg. La eliminación de cidofovir no es afectada si la dosis es de menos de 5 mg/kg. Desventajas asociadas con la administración de cidofovir consisten primeramente de reacciones adversas tales como la nefrotoxicidad. Esto puede ocurrir en un 50% de pacientes si no se toman medidas preventivas apropiadas. La neutropenia y reacciones constitucionales asociadas al probenecid también son comúnmente encontradas durante el curso de tratamiento con cidofovir.CONCLUSIONES:Cidofovir es el primer agente antiviral nucleósido fosfonato acíclico que se haya aprobabo para uso general en los Estados Unidos. Además de retardar el progreso de la retinitis producido por el CMV, cidofovir ofrece beneficios protectivos a pacientes que estén bajo riesgo de desarrollar esta enfermedad y podrá ser activo contra ciertas cepas de virus resistentes a tratamientos actualmente disponibles. Una otra ventaja de cidofovir es su dosificación infrequente que podría ser beneficioso en pacientes que no sean tan complacientes con regimientos intravenosos diarios. En determinar el tratamiento apropiado para pacientes con retinitis inducido por el CMV, los usos benificiosos del cidofovir deben ser cuidadosamente evaluados con respecto al riesgo de posibles efectos adversos serios. RésuméOBJECTIF:Réviser la pharmacologie et la microbiologie clinique du cidofovir dans le traitement de la maladie à cytomégalovirus (CMV).REVUE DE LITTÉRATURE:La littérature pertinente fut identifiée à l'aide d'une recherche informatisée de type MEDLINE et des données obtenues de résumés présentes lors de récents congrès scientifiques furent également inclues. Des données non publiées furent aussi obtenues du manufacturier.SÉLECTION DES ÉTUDES:Des données sur l'activité antivirale furent incluses lorsque les études utilisaient une méthodologie généralement acceptée. Toutes les données cliniques provenant d'études sur les humains furent aussi incluses.RÉSUMÉ:Le cidofovir a un mécanisme d'action similaire au ganciclovir, cependant le cidofovir ne requiert pas d'activation par les enzymes viraux. Même si le temps de demivie plasmatique du cidofovir n'est que de 2.6 heures, le temps de demivie intracellulaire semble être plus long, permettant ainsi une bonne efficacité avec une administration aux deux semaines. In vitro, le cidofovir semble être aussi sinon plus efficace que les autres agents disponibles présentement dans le traitement du CMV. In vivo, le cidofovir semble être efficace pour retarder la progression de la retinite au CMV. Cependant il n'existe présentement aucune étude comparant le cidofovir avec le ganciclovir ou le foscarnet. Les recommandations en ce qui concerne les doses intraveineuses sont de 5 mg/kg, une fois semaine pour deux doses lors de l'induction et ensuite de 5 mg/kg aux deux semaines en thérapie de maintien. Étant donné une élimination presque entièrement rénale, des ajustements de doses doivent être faits chez les patients avec des fonctions rénales diminuées. Les désavantages du cidofovir se situent surtout au niveau de ses effets indésirables comme la néphrotoxicité qui peut apparaître chez 50% des patients si des mesures préventives ne sont pas prises. De la neutropénie et des réactions constitutionnelles au probenecid sont également courantes durant un traitement au cidofovir.CONCLUSIONS:Le cidofovir est le premier agent antiviral de la classe des nucléosides phosphonates acycliques à être approuvé pour une utilisation générale aux États-Unis. En plus de retarder la progression de la rétinite à CMV, le cidofovir semble protéger les patients à risque de développer une maladie à CMV et pourrait être efficace contre certaines souches virales résistantes aux traitements présentement disponibles. Un autre avantage du cidofovir est sa posologie (une fois aux deux semaines) qui pourrait être utile chez les patients qui sont non observants avec des traitements intraveineux journaliers. Lors du choix d'un traitement pour un patient atteint d'une retinite à CMV, les bénéfices associés à l'utilisation du cidofovir devront être évalués contre les risques d'effets indésirables potentiellement sérieux.