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TDP-43 is not present in brain tissue of patients with schizophrenia

2008; Elsevier BV; Volume: 108; Issue: 1-3 Linguagem: Espanhol

10.1016/j.schres.2008.08.033

1573-2509

Farrah J. Mateen, Keith A. Josephs,

Alzheimer's disease research and treatments

TDP-43 es una proteína nuclear crítica para la sobrevida de las células nerviosas. En algunas proteinopatías aparecen formas patológicas con inclusiones citoplasmáticas vinculadas a afecciones degenerativas del SNC, tales como demencias frontotemporales (DFT) y/o enfermedad de las neuronas motoras.Una revisión de la literatura neuroquímica, neuropatológica y clínico-neurológica acerca de TDP-43, respecto de su participación en algunas demencias degenerativas primarias, elaborando hipótesis acerca de la perturbación de funciones que podrían estar afectadas.(1) Se describe la estructura de la proteína TDP-43 y se comentan sus funciones normales respecto de a) la regulación de la expresión de genes; b) control de la síntesis y metabolismo de los ARNs; c) su actividad en las sinapsis y en las respuestas de las células nerviosas al entorno; d) sus funciones tróficas; e) su función respecto del transporte de moléculas por los endosomas; f) su intervención en los procesos de ubiquitinación y proteólisis junto a autofagosomas y lisosomas; g) formar parte de los gránulos de stress que protegen a los ARNs ante condiciones dañinas; (2) se comenta la aparición de TDP-43 patológicas, mencionando infrecuentes mutaciones genéticas a nivel del gen TARDBP que la codifica y posibles alteraciones del plegamiento de la proteína; 3) se presentan variantes neuropatológicas de las DFT y genes asociados a ellas; 4) se comenta la presencia de inclusiones TDP-43 en el espectro de las enfermedades neuropsiquiátricas más frecuentes; 5) su presencia en el LCR; y 6) en diversos cuadros demenciales fuera del espectro de las DFT.Las mutaciones del gen TARDBP son infrecuentes y no explican la aparición de las inclusiones citoplasmáticas de TDP-43 en la mayoría de los casos en que aparecen, incluso en casos no familiares. Los efectos neurodegenerativos de su disfunción obedecen a un complejo de factores, pero la vía final común es la conformación de agregados citoplasmáticos que pueden expandirse de un modo parecido a como los priones lo hacen. El goal standard es generar biomarcadores que puedan detectar a tiempo la presencia de estos agregados para usar fármacos que detengan su formación impidiendo la fosforilación y el clivaje de la proteína TDP-43 al tiempo de su depósito, anticipándose a la instalación del deterioro cognitivo. Tales biomarcadores pueden estar presentes entre los más de 28 anticuerpos contra TDP-43 patológicas que se hallan en estudio en el LCR en este momento. Todos estos conceptos valen para el espectro DFT-ENM; fuera de ese campo, la presencia de TDP-43 suele asociarse con esclerosis hipocampal (EH).TDP-43 is a nuclear protein critical to nerve cells survival. In some proteinopathies pathological forms appear with cytoplasmic inclusions linked to degenerative CNS conditions, such as Frontotemporal Dementias (FTDs) and/or Motor Neurone Disease (MND).A review of the neurochemical, neuropathological and neurological literature on TDP-43, regarding its participation in some primary degenerative dementias, developing hypotheses about functional disturbances.(1) Description on TDP-43 structure and discussion about its functions regarding: a) regulation of gene expression, b) control of RNA's synthesis and metabolism, c) normal activity in synapses and in nerve cells responses to the environment, d) trophic functions, e) regulation of number and functions of endosomes, f) intervention in ubiquitination and proteolitic processes related also with autophagosomes and lysosomes, g) formation of stress granules protecting RNA from toxic conditions; (2) comments on the appearance of pathological TDP-43 are linked with infrequent genetic mutations at the level of the TARDBP gene that encodes TDP-43 and possibilities of protein misfolding; (3) presentation of neuropathological variants of FTDs and associated genes; (4) TDP-43 inclusions in the spectrum of the most common neuropsychiatric diseases and; (5) TDP-43 presence in the CSF and (6) TDP-43 in Dementias other than FTD.Mutations on the TARDBP gene are rare and do not explain the occurrence of cytoplasmic inclusions of TDP-43 in most cases where they occur, even in non-family cases. The neurodegenerative effects of their dysfunction are due to a complex of factors, but the common final pathway is the formation of cytoplasmic aggregates that can expand in a similar way to how prions do. The goal standard is to generate biomarkers that can detect in time the presence of these aggregates in order to use drugs that could stop their formation preventing the phosphorylation and clivation of the protein TDP-43 at the time of their deposit, anticipating the onset of cognitive decline. Such biomarkers may be present among more than 28 pathological TDP-43 antibodies currently under study in the CSF. All these concepts are suitable for the FTD-MND spectrum; outside that field, the presence of TDP-43 is frequently associated with hippocampal sclerosis (HS).