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Dendritic Galactosides Based on aβ-Cyclodextrin Core for the Construction of Site-Specific Molecular Delivery Systems: Synthesis and Molecular Recognition Studies

2002; Wiley; Volume: 8; Issue: 4 Linguagem: Inglês

10.1002/1521-3765(20020215)8

1521-3765

Antonio Vargas‐Berenguel, Fernando Ortega‐Caballero, Francisco Santoyo‐González, Juan J. García-López, Juan J. Giménez‐Martínez, Luis García‐Fuentes, Emilia Ortiz‐Salmerón,

Advanced Drug Delivery Systems

Cyclodextrins are ideal scaffolds for the attachment of bioactive molecules such as glycosides (see scheme). We describe herein a study on both the inclusion complexation behaviour and lectin binding affinity of branched and hyperbranched β-cyclodextrins. In order to evaluate the ability of multivalent glycosides based on a β-cyclodextrin core as site-specific molecular carriers, a study on both the inclusion complexation behaviour and lectin binding affinity of branched and hyperbranched β-cyclodextrins is presented. A series of cluster galactosides constructed on β-cyclodextrin scaffolds containing seven 1-thio-β-lactose or β-lactosylamine bound to the macrocyclic core through different spacer arms were synthesised. In addition, the first synthesis of three first-order dendrimers based on a β-cyclodextrin core containing fourteen 1-thio-β-D-galactose, 1-thio-β-lactose and 1-thio-β-melibiose residues was performed. Calorimetric titrations performed at 25 °C in buffered aqueous solution (pH 7.4) gave the affinity constants and the thermodynamic parameters for the complex formation of these β-cyclodextrin derivatives with guests sodium 8-anilino-1-naphthalenesulfonate (ANS) and 2-naphthalenesulfonate, and lectin from peanut (Arachis hypogaea) (PNA). The persubstitution of the primary face of the β-cyclodextrin with saccharides led to a slight increase of the binding constant values for the inclusion complexation with ANS relative to the native β-cyclodextrin. However, the increase of the steric congestion due to the presence of the saccharide residues on the narrow rim of the β-cyclodextrin may cause a decrease of the binding ability as shown for sodium 2-naphthalenesulfonate. The spacer arms are not passive elements and influence the host binding ability according to their chemical nature. PNA forms soluble cross-linked complexes with cluster galactosides and lactosides scaffolded on β-cyclodextrin but not with cluster galactopyranosylamines or melibiose. Both, perbranched and hyperbranched β-cyclodextrins, form stronger complexes with PNA than the monomeric analogues. However, the use of hyperbranched CDs does not contribute to the improvement of the complex stability relative to heptakis-glycocyclodextrin derivatives. Finally, a titration experiment with PNA and a complex formed by a heptakis lactose β-cyclodextrin derivative with sodium 2-naphthalenesulfonate showed the formation of a soluble cross-linked complex with stronger affinity constant and higher stoichiometry than those observed for the complex formation of PNA with the same heptakis-lactose β-cyclodextrin derivative, suggesting the formation of a three component complex. Con el objetivo de evaluar la capacidad de glicósidos multivalentes, basados sobre núcleos de β-ciclodextrinas, como transportadores moleculares con especificidad por el sitio de unión, se presenta un estudio del comportamiento complejante y de la afinidad por lectinas de β-ciclodextrinas ramificadas e hiperramificadas. Así, se han sintetizado una serie de clusters de galactósidos construidos sobre una base de β-ciclodextrina conteniendo siete residuos de 1-tio-β-lactosa o β-lactosilamina unidos al núcleo macrocíclico a través de diferentes brazos espaciadores. Asimismo, se han realizado las primeras síntesis de tres dendrímeros de primer orden basados en núcleos de β-ciclodextrinas con catorce residuos de 1-tio-β-D-galactosa, 1-tio-β-lactosa y 1-tio-β-melibiosa. Se han realizado valoraciones calorimétricas a 25 °C en disolución acuosa tamponada (pH 7.4) para obtener las constantes de afinidad y los parámetros termodinámicos de los complejos formados por los derivados de β-ciclodextrinas con los huéspedes 8-anilino-1-naftalensulfonato (ANS) y 2-naftalensulfonato sódico y la lectina del cacahuete (Arachis hypogaea) (PNA). La persubstitución de la cara primaria de la β-ciclodextrina con sacáridos, produjo un ligero incremento de los valores de las constantes de afinidad de los complejos de inclusión formados con ANS con respecto a la β-ciclodextrina nativa. Sin embargo, el incremento de la congestión estérica debida a la presencia de los residuos sacarídicos en el lado estrecho de la β-ciclodextrina puede causar una disminución de la capacidad de unión con la molécula huésped, como se observó en el caso del 2-naftalenosulfonato sódico. Los brazos espaciadores no son elementos pasivos e influyen en la capacidad de unión del anfitrión en función de su naturaleza química. La PNA forma complejos entrecruzados solubles con los clusters de galactósidos y lactósidos sobre anillos de β-ciclodextrina pero no con los clusters de galactopiranosilaminas o melibiosa. Tanto las β-ciclodextrinas ramificadas como las hiperramificadas forman complejos más fuertes con PNA que los análogos monoméricos. No obstante, el uso de β-ciclodextrinas hiperramificadas no mejora la estabilidad de los complejos con relación al uso de los derivados de heptakis-glicociclodextrinas. Finalmente, un experimento de valoración realizado con PNA y un complejo formado por un derivado de heptakis-lactosa-β-ciclodextrina con el 2-naftalenosulfonato sódico permitió observar la formación de un complejo soluble entrecruzado con una constante de afinidad y estequiometría mayores que las observadas en la formación del complejo de PNA con el mismo derivado de heptakis-lactosa-β-ciclodextrina, sugiriendo la formación de un complejo con tres componentes. Supporting information for this article is available on the WWW under http://www.wiley-vch.de/contents/jc_2111/2002/f3347_s.pdf or from the author. Please note: The publisher is not responsible for the content or functionality of any supporting information supplied by the authors. Any queries (other than missing content) should be directed to the corresponding author for the article.