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Velpatasvir y sofosbuvir: ¿Por qué utilizar un fármaco nuevo si los antiguos funcionan bien?

2016; Lippincott Williams & Wilkins; Volume: 8; Issue: S1 Linguagem: Espanhol

10.1002/cld.593

2046-2484

Steven L. Flamm,

Pneumocystis jirovecii pneumonia detection and treatment

El rápido desarrollo de pautas muy eficaces y bien toleradas para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) ha supuesto un notable avance. Existen combinaciones de antivirales de acción directa para cada uno de los seis genotipos (GT) del VHC. Dado que los porcentajes de respuesta virológica sostenida (RVS) de la mayoría de las poblaciones de pacientes son superiores al 95 %, puede cuestionarse qué es lo que motiva el desarrollo de nuevas pautas. No obstante, a pesar de las múltiples opciones disponibles, las pautas actuales son imperfectas. El proceso de toma de decisiones es complicado con todas las opciones a tener en cuenta (Tabla 1). Para elegir una pauta y definir la duración adecuada de la terapia, el médico debe tomar en consideración la presencia de cirrosis, el GT y subtipo y los patrones iniciales de resistencia antiviral. También los tratamientos antivirales previos que haya recibido el paciente y no hayan sido eficaces pueden afectar a las opciones terapéuticas. La duración del tratamiento puede no ser la ideal para determinadas poblaciones de pacientes y algunas interacciones farmacológicas limitan la elección de los fármacos. Finalmente, algunos pacientes precisan ribavirina; además, como la hemólisis puede ser problemática, es necesario monitorizar la hemoglobina sérica, y la teratogenicidad puede suponer un problema. El documento orientativo sobre el VHC de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) actualmente en vigor ofrece docenas de recomendaciones alternativas para el tratamiento del VHC que se basan en estos factores1. Así, persiste el ímpetu para desarrollar nuevas pautas de menor duración, pangenotípicas, sin ribavirina o con menos interacciones farmacológicas asociadas. Una pauta ideal debería simplificar la toma de decisiones y no exigir monitorización antes o durante el tratamiento. La pauta de velpatasvir (Vel) y sofosbuvir (Sof), que mejora muchos de estos aspectos, fue autorizada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. el 28 de junio de 2016. La combinación de Vel, un nuevo inhibidor pangenotípico NS5a, y Sof, un inhibidor pangenotípico de la polimerasa NS5b, en un comprimido de dosis fija, ha sido estudiada en un sólido programa de investigación clínica en fases II y III en una gran variedad de pacientes con infección crónica por el VHC. En un ensayo de fase II abierto en el que participaron 377 pacientes no cirróticos, con GT 1, 2, 4, 5 y 6 del VHC, y previamente no tratados, se evaluó la administración durante 12 semanas de Sof (400 mg) más una de dos dosis de Vel (25 mg o 100 mg)2. En el grupo de 100 mg de Vel, los porcentajes de RVS observados fueron los siguientes: GT 1 (100 %), GT 3 (93 %) y GT 2, 4, 5 y 6 (95 %). También se analizó una cohorte que recibió Sof y las dos dosis de Vel, con y sin ribavirina durante 8 semanas, con porcentajes de RVS de un 81 % a un 90 %. La ribavirina no contribuyó a reducir la duración del tratamiento de 12 a 8 semanas. Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia fueron fatiga (21 %), cefalea (20 %) y náuseas (12 %). En un segundo ensayo de fase II se evaluó la administración de Sof y Vel (25 mg o 100 mg), con o sin ribavirina, durante 12 semanas en 321 pacientes con infección crónica por VHC (GT 1 o 3) y fracaso terapéutico previo3. Una cohorte de pacientes con GT 3 incluyó pacientes cirróticos compensados. En los pacientes del grupo de Sof y Vel (100 mg) con GT 1 y sin cirrosis que recibieron tratamiento durante 12 semanas, la RVS fue de un 100 %; independientemente de la administración de ribavirina. En los pacientes con GT 3 y sin cirrosis que previamente habían recibido tratamiento, la RVS fue de un 100 % con el tratamiento con Sof y Vel 100 mg, administrado a diario durante 12 semanas. En esta cohorte, la adición de ribavirina tampoco aportó ningún beneficio adicional. En los pacientes con GT 3 y cirrosis compensada cuyo tratamiento previo había fracasado, los porcentajes de RVS observados oscilaron entre un 88 % (sin ribavirina) y un 96 % (con ribavirina). El estudio no tuvo potencia suficiente para detectar diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. No se identificaron nuevos problemas de seguridad. La pauta diaria de Sof + Vel 100 mg, sin ribavirina durante 12 semanas se estudió en una amplia variedad de poblaciones con el VHC durante el programa de fase III (Tabla 2). El estudio ASTRAL-1 evaluó la eficacia y la tolerabilidad de la administración de Sof + Vel durante 12 semanas en un ensayo doble ciego y controlado con placebo4. Fueron elegibles para su inclusión en el estudio pacientes con infección crónica por el VHC, con GT 1, 2, 4, 5 y 6, previamente no tratados o tratados y con o sin cirrosis compensada. Un total de 624 pacientes recibieron la medicación de estudio. El porcentaje global de RVS en la población por intención de tratar (ITT) fue de un 99 % (ITT; 618/624), y solo se observó fracaso virológico en dos casos (un paciente con GT 1a, sin cirrosis y previamente no tratado, y otro con GT 1b, con cirrosis y previamente tratado). En la población ITT, los porcentajes de RVS fueron de un 98,5 % (323/328) en el GT 1, incluidos un 98 % (206/210) en el GT 1a y un 99 % (117/118) en el GT 1b, de un 100 % (104/104) en el GT 2, un 97 % (34/35) en el GT 5 y un 100 % (41/41) en el GT 6. Un total de 121 pacientes cirróticos recibieron tratamiento con una RVS del 99 %. En cuanto a los eventos adversos, no se observaron diferencias significativas entre el grupo de tratamiento y el grupo de control. 1a (n = 210) 1b (n = 118) 2 (n = 104) 4 (n = 116) 5 (n = 35) 6 (n = 41) No tratados previamente: n = 423 (68 %) Tratados previamente: n = 201 (32 %) 1a: 98 % 1b: 99 % 2: 100 % 4: 100 % 5: 97 % 6: 100 % No tratados previamente: n = 115 (86 %) Tratados previamente: n = 19 (14 %) n = 206 (74 %) Tratados previamente: n = 71 (26 %) 1a (n = 554) 1b (n = 14) 2 (n = 4) 3 (n = 13) 4 (n = 2) No tratados previamente: n = 40 (46 %) Tratados previamente: n = 47 (54 %) A instancias de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., se efectuaron ensayos específicos para comparar esta terapia con el tratamiento estándar en pacientes con GT 2 (ASTRAL-2) y GT 3 (ASTRAL-3)5. En dos estudios diferentes, la combinación de Sof + Vel administrada durante 12 semanas se comparó con Sof + ribavirina durante 12 semanas (GT 2) o Sof + ribavirina durante 24 semanas (GT 3). Las poblaciones de pacientes incluyeron pacientes sin cirrosis o cirróticos compensados que habían recibido previamente el tratamiento o que no lo habían recibido. En la población con GT 2, 133/134 pacientes (99 % ITT) que recibieron Sof + Vel alcanzaron la RVS (ningún fracaso virológico). En la población con GT 3, 264/277 pacientes (95 %) que recibieron Sof + Vel alcanzaron la RVS en el grupo por ITT (11 fracasos virológicos). Cabe destacar que los porcentajes de RVS observados en la población con GT 3 fueron de un 98 % (no tratados previamente, sin cirrosis), un 93 % (no tratados previamente, cirróticos), un 91 %(tratados previamente, sin cirrosis) y un 89 % (tratados previamente, cirróticos). Estos porcentajes de RVS son los más altos que se han comunicado en la población GT 3, una población difícil de tratar. Una minoría de pacientes presentaron fatiga, cefalea, náuseas o insomnio. En total, 1015 de los 1035 pacientes con GT 1 a 6, tratados o no tratados previamente y sin cirrosis o con cirrosis (compensada) que recibieron Sof + Vel durante 12 semanas, alcanzaron la RVS, registrándose solo 13 fracasos virológicos. El perfil de eventos adversos no difirió respecto al observado con el placebo. Esta pauta ofrece las ventajas de ser pangenotípica, bien tolerada, eficaz y simple (un comprimido diario durante 12 semanas), por lo que el tratamiento podría prescribirlo cualquier médico una vez confirmada la infección por el VHC (prueba de ARN del VHC +), tras una evaluación mínima antes de iniciar el tratamiento y sin necesidad de monitorizar el ARN del VHC para confirmar la RVS durante o después del tratamiento. Todavía serían necesarias algunas evaluaciones antes de iniciar el tratamiento, por lo que el médico precisaría cierta formación. Está indicado valorar la fibrosis hepática de manera no invasiva para determinar la presencia de cirrosis. A pesar de que el tratamiento en sí no resultaría afectado, es importante identificar la enfermedad hepática avanzada para poder realizar un adecuado screening del carcinoma hepatocelular con una prueba de imagen cada seis meses. Asimismo, Sof está contraindicado en pacientes con filtrado glomerular (FG) inferior a 30 mL, por lo que es necesario evaluar la función renal. También es preciso determinar la bilirrubina y el INR porque los pacientes con enfermedad hepática descompensada deben ser derivados a médicos con experiencia. Dichos pacientes requieren Sof + Vel + ribavirina durante 12 semanas, tal como demostró el estudio ASTRAL-46. A pesar de que las interacciones farmacológicas son mínimas, deben ser consideradas. La amiodarona está contraindicada en todas las pautas que contengan Sof. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) fueron excluidos del programa de desarrollo porque para optimizar la absorción de Vel es necesario un entorno gástrico ácido. Teóricamente, la toma concomitante de IBP podría tener consecuencias adversas sobre la eficacia. En la ficha técnica de Sof y Vel, no se recomienda coadministrar IBP a menos que sea médicamente necesario. Sin embargo, no se ha aclarado si las dosis bajas de IBP tienen un efecto negativo sobre el resultado final. Aunque esta pauta ofrece una simplicidad y una eficacia notables que podrían animar a muchos médicos a tratar la infección por el VHC, persisten varias cuestiones relativas a su comercialización y utilización. En primer lugar, en la actualidad está autorizada una pauta de Sof + ledipasvir (un inhibidor NS5a) durante 8 semanas para el tratamiento de pacientes no cirróticos, con GT 1, no tratados previamente y con una carga viral inicial inferior a 6 millones de UI/mL. Esta pauta fue bien tolerada y eficaz (119/123 pacientes [97 %] en el estudio ION-3)7. Si esta pauta se continuase promoviendo por razones de coste, sería necesario efectuar pruebas adicionales de GT, carga viral inicial y evaluación de la fibrosis hepática antes del inicio del tratamiento, lo cual complicaría el manejo relativo al tratamiento y podría limitar el número de médicos que trataran esta patología. En segundo lugar, todavía no se ha aclarado si la ribavirina podría ser útil para pacientes con GT 3, tratados previamente y/o cirróticos. En caso de que precisaran ribavirina, antes de iniciar el tratamiento se debería evaluar el GT, la fibrosis hepática y los tratamientos previos. En la Tabla 3 se presentan las posibles mejoras que ofrece la pauta de Sof + Vel durante 12 semanas. La inminente autorización de la combinación de Sof + Vel durante 12 semanas constituye un hito en el desarrollo del tratamiento del VHC. Si no se impide su acceso, brinda la oportunidad de curar la infección por el VHC en una amplia mayoría de personas afectadas en todo el mundo y facilita el acceso de muchos médicos al tratamiento, por ser un tratamiento altamente eficaz, bien tolerado y no complicado. Supporting Information Please note: The publisher is not responsible for the content or functionality of any supporting information supplied by the authors. Any queries (other than missing content) should be directed to the corresponding author for the article.