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Neurofarmacología de la enfermedad de Parkinson: aspectos básicos y avances recientes

1993; Ramon de la Fuente National Institute of Psychiatry; Volume: 16; Issue: 4 Linguagem: Espanhol

0185-3325

Simón Brailowsky, M. Garcia-Munoz,

Conducting polymers and applications

Entre las alteraciones de la neurotransmision dopaminergica mejor identificadas se encuentra la enfermedad de Parkinson. Las manifestaciones clinicas caracteristicas del cuadro incluyen temblor, rigidez, acinecia, anomalias posturales y trastornos del habla; se observan tambien trastornos visuo-espaciales, dificultades para manener el set mental y alteraciones en tareas de tipo frontal, como son la ejecucion de movimientos alternos y secuencias motrices. Sintomas similares aparecen despues de tratamiento prolongado con agentes antipsicoticos de la familia de las fenotiazinas y de las butirofenonas. Las diferencias que existen entre los dos cuadros disquineticos han podido clarificarse gracias a los avances en nuestro conocimiento sobre los diversos subtipos de receptores dopaminergicos. La participacion dopaminergica en el parkinsonismo se apoya sobre solida evidencia experimental: los efectos de deplecion catecolaminergica de la reserpina, el cuadro inducido por la lesion de celulas dopaminergicas mediante la 6-hidroxidopamina, y mas recientemente, por la introduccion del modelo del MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), neurotoxina que produce un cuadro similar, mas identico, a la enfermedad de Parkinson en humanos y algunas especies animales; el MPTP lesiona selectivamente las neuronas dopaminergicas en el hombre y el primate. La especificidad del efecto del MPTP ha generado 3 hipotesis, posiblemente complementarias, sobre el origen de la enfermedad de Parkinson, todas ellas centradas sobre la generacion de neurotoxinas, sea a partir de productos ambientales, como el MPTP mismo, o de sustancias endogenas relacionadas al estres oxidativo o a anormalidades mitocondriales. La perdida de la capacidad para la generacion de ATP acarrea consecuencias daninas a nivel del mantenimiento del potencial de membrana y de la homeostasis del ion calcio. Estas alteraciones pueden conducir a la produccion de radicales libres y a dano celular. Sin embargo, el patron temporal de la degeneracion neuronal inducida por neurotoxinas como el MPTP (extremadamente rapido) arroja dudas sobre el valor de los modelos farmacologicos de la enfermedad, a pesar de que sea clara la presencia del estres oxidativo y de la disminucion de la capacidad para manejar radicales libres. En este trabajo se pasara revista a los procesos implicados en el metabolismo dopaminergico: sintesis, liberacion, recaptura y metabolismo. En la medida en la que se identifican los diferentes elementos farmacodinamicos y farmacocineticos que participan en estas reacciones, aparecen mas oportunidades de intervencion terapeutica. La caracterizacion anatomica, electrofisiologica y neuriquimica de los receptores dopaminergicos ha permitido desarrollar farmacos agonistas y antagonistas de una especificidad cada vez mayor. Por otra parte, las tecnicas de biologia molecular han modificado el panorama que hasta hace poco teniamos sobre los receptores a la dopamina. De la antigua clasificacion en receptores D1, cuya activacion produce la activacion de la adenil ciclasa, y D2, hemos pasado a una clasificacion que incluye 5 subtipos de receptor, cada uno de ellos con variantes geneticamente determinadas. La clonacion de estos 5 subtipos de receptor indica diferencias en el numero de aminoacidos, en la presencia de intrones y de exones, en el porcentaje de homologia entre ellos, en su localizacion cromosomica, en su aclopamiento o con proteinas G, en la distribucion de los ARNm de cada uno de los diferentes subtipos de receptor y, de relevancia para el tema que nos ocupa, en su farmacologia (i.e. afinidad por dopamina, haloperidol, clozapina, espiperona, sulpiride, etc.) Pasaremos revista, brevemente, al papel de otros neurotransmisores en el parkinsonismo, ya sea de manera primaria (noradrenalina, serotonina, acetilcolina, sustancia P), o de manera secundaria. A continuacion, se abordaran los diferentes farmacos utilizados en la terapia y prevencion de la enfermedad de Parkinson, desde la ya clasica L-DOPA hasta bloqueadores dopaminergicos de efectos perifericos, utiles para limitar los efectos colaterales de los agentes dopaminergicos. Se hablara de los inhibidores enzimaticos, tanto de la descarboxilasa como de la MAO y de la COMT; tambien de otros agentes dopaminergicos directos, como la amantadina, las aporfinas, las ergolinas, la selegilina, sin olvidar a los clasicos agentes anticolinergicos. Terminaremos mencionando las posibilidades de tratamiento de los sintomas no cardinales de la enfermedad de Parkinson, para concluir con una breve discusion de las perspectivas que se avisoran en la neurofarmacologia moderna de esta alteracion neuropsiquiatrica que tanto nos ha ensenado sobre el funcionamiento cerebral.