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Estudo de ancoragem molecular de novos protótipos inibidores de bromodomínios-4 (BRD-4)

2017; UNIVERSIDADE EST.PAULISTA JÚLIO DE MESQUITA FILHO; Volume: 38; Linguagem: Português

2179-443X

Gabriel Dalio Bernardes da Silva, Jean Leandro dos Santos,

Graphene and Nanomaterials Applications

Introducao: Cerca de 8,2 milhoes de pessoas morrem por ano de câncer, constituindo um serio problema de saude publica. A terapia antitumoral atualmente disponivel apresenta uma serie de limitacoes, tais como a alta toxicidade aos pacientes e a baixa seletividade de acao dos farmacos. Entre os alvos terapeuticos atuais aqueles que controlam os fatores epigeneticos tem se demonstrado promissores para busca de novos compostos antitumorais. Os bromodominios (BRD) sao pequenos modulos de aproximadamente 110 aminoacidos que possuem papel na regulacao da transcricao e remodelamento da cromatina. Nos ultimos anos, tem sido relatado que moleculas BET-seletivas inibidoras de bromodominio-4 (BRD-4) podem atuar como novos compostos antitumorais. Objetivo: Realizar um estudo de ancoragem molecular de derivados ftalimidicos e isoxazois previamente planejados a fim de identificar novos prototipos inibidores de BDR-4 que possam ser uteis ao tratamento do câncer. Metodologia: Os estudos de modelagem molecular foram realizados utilizando o programa Glide atraves da suite Maestro Schrodinger®. A estrutura cristalizada do BRD-4 com o inibidor JQ-1 (PDB: 3MXF) foi preparada utilizando a funcao Protein Preparation Wizard seguindo o seguinte protocolo: (i) remocao das moleculas de agua; (ii) adicao de atomos de hidrogenio; (iii) ligacoes de H atribuidas. A dimensao do grid gerado no sitio ativo envolveu uma caixa cubica de 10 x 10 x 10 A. Os possiveis estados de ionizacao para os compostos planejados no alvo foram gerados considerando o pH 7 ± 2. Os resultados foram expressos em valores de docking score e glide e-model (somatoria de todas as energias de interacoes). A validacao do modelo foi realizada atraves da remocao de ligante co-cristalizado a proteina e, posteriormente, ancorado ao mesmo sitio. A qualidade do resultado de ancoragem foi avaliada pelo calculo do Root Mean Square (RMSD) entre o ligante ancorado e a estrutura cristalina. Valores RMSD ate 2 A foram considerados de confianca para um protocolo de ancoramento. Resultados e Discussao: Os derivados ftalimidicos apresentaram maior interacao com o sitio ativo do BRD-4, quando comparado com os derivados isoxazois. O nucleo ftalimidico mostrou-se fundamental para as interacoes com a asparagina (Asn) 140 presente no sitio ativo do BRD-4. Alem disso, as moleculas de agua presentes no sitio ativo sao importantes para a interacao desses compostos. Conclusao: A partir deste estudo de ancoragem molecular, foi possivel observar que os derivados ftalimidicos apresentaram maior interacao com o sitio ativo do BRD-4 em relacao aos derivados isoxazois. Estes compostos serao sintetizados e avaliados contra o câncer.