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Resveratrol: inibição in silico de histona deacetilase (HDAC-1 e HDAC-2)

2017; UNIVERSIDADE EST.PAULISTA JÚLIO DE MESQUITA FILHO; Volume: 38; Linguagem: Português

2179-443X

Gabriela Ribeiro Albuquerque, Gabriellio Dalio Bernardes da Silva, Jean Leandro dos Santos,

Science and Education Research

Introducao: A anemia falciforme (AF) e considerada a hemoglobinopatia hereditaria cronica mais prevalente no mundo. Ela e caracterizada por uma mutacao pontual no sexto codon do gene beta-globina responsavel pela substituicao de timina por adenina (GTG para GAG). A ausencia de farmacos especificos para seu tratamento e uma das caracteristicas mais crueis da doenca. Alguns compostos, como o resveratrol (RVT), apresentam propriedades importantes para o tratamento dos sintomas da AF. Dentre as propriedades do RVT, destacam-se sua capacidade de aumentar a transcricao genica de gama-globina e a producao de hemoglobina fetal (HbF). Este efeito esta relacionado em partes a inibicao de histonas deacetilases (HDAC). As HDAC compoem uma familia de enzimas que atuam removendo grupamentos acetil introduzidos pela histona acetiltransferase (HAT), promovendo a condensacao da cromatina, prevenindo transcricao genica e, assim, contribuindo para a regulacao epigenetica. Objetivo: Realizar um estudo de ancoragem molecular do resveratrol no sitio ativo da HDAC-1 e HDAC-2. Metodologia: O programa Glide (suite Maestro Schrodinger®) foi utilizado para a realizacao dos estudos de ancoragem molecular. As estruturas cristalizadas da HDAC-1 e da HDAC-2 foram obtidas do Protein Data Bank (PDB: 4BKX e 4LX1, respectivamente) e preparadas utilizando a funcao Protein Preparation Wizard seguindo o seguinte protocolo: (i) remocao das moleculas de agua; (ii) adicao de atomos de hidrogenio; (iii) ligacoes de H atribuidas. Posteriormente, foi gerado o grid no sitio ativo de ambas proteinas no formato de uma caixa cubica de 12 x 12 x 12 A. Alem disso, os possiveis estados de ionizacao para o resveratrol foram simulados considerando o pH 7 ± 2. Os resultados foram expressos em valores de docking score e glide e-model (somatoria de todas as energias de interacoes). Para a validacao do modelo, foi utilizado o calculo do Root Mean Square (RMSD) entre a distância do ligante co-cristalizado da proteina, e o mesmo reancorado ao mesmo sitio. Foram considerados valores de ate 2 A do calculo do RMSD para um modelo de confianca. Resultados e Discussao: Atraves dos resultados de ancoragem molecular foi possivel observar as interacoes do resveratrol com os residuos de aminoacidos presentes no sitio ativo da HDAC-1 e HDAC-2, especificamente a hidroxila da posicao 4’ parece interagir com o atomo de zinco presente no sitio ativo. Embora RVT apresente capacidade de interagir com HDAC-1 e -2, nao foi possivel determinar a seletividade do resveratrol frente essas isoformas, tendo em vista a pequena diferenca de energia de ligacao entre elas. Conclusao: O resveratrol demonstrou interagir com o sitio ativo da HDAC-1 e HDAC-2 in silico, entretanto, sem apresentar seletividade frente as duas isoformas.