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1-Alkyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyde-O-alkyl-oximes: a new class of potent orally active muscarinic agonists related to arecoline

1991; Elsevier BV; Volume: 26; Issue: 9 Linguagem: Francês

10.1016/0223-5234(91)90128-a

1768-3254

E. TOJA, C Bonetti, A Butti, Peter Hunt, Marie-Chantal Fortin, F Barzaghi, M. L. Formento, A Maggioni, A Nencioni, Giulio Galliani,

Phytochemical Studies and Bioactivities

On the basis of the knowledge acquired from basic studies of several known arecoline derivatives about the structural requirements for potent agonistic activity and oral efficacy, a series of 1-alkyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyde-O-alkyl-oximes was synthesized and biologically evaluated in a battery of in vitro and in vivo assays. The most interesting molecules to emerge from the primary screening, 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyde-O-methyloxime hydrochloride (11, RU 35963), 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyde-O-methyloxime hydrochloride (12, RU 35926), and 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyde-O-propargyloxime hydrochloride (30, RU 47029) and 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyde-O-propargyloxime hydrochloride (33, RU 35986), were evaluated more extensively, and their cholinomimetic profile was compared with that of the parent molecule, arecoline. The pharmacological results after oral administration to mice and rats revealed that their efficacy is 2–3 orders of magnitude higher than that of arecoline, and, in addition, they show a longer duration of action. The 4 aldoximes showed anti-amnesic properties in many respects superior to those of arecoline. Their anti-amnesic doses were 2 orders of magnitude lower than those inducing obvious cholinergic symptoms, and 3–5 orders of magnitude lower than the lethal doses. These new compounds can be regarded as potential candidates for clinical studies in AD (Alzheimer's disease) patients. Une série de 1-alkyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxaldéhyde-O-alkyloximes a été synthétisée en fonction des critères structuraux qui s'étaient avérés nécessaires, dans une étude de quelques dérivés de l'arécoline, pour obtenir une forte activité agoniste cholinergique ainsi qu'une efficacité par voie orale. Les produits les plus intéressants retenus à partir d'un premier triage pharmacologique in vitro et in vivo, 1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxaldéhyde-O-méthyloxime (chlorhydrate 11, RU 35963), 1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxaldéhyde-O-méthyloxime (chlorhydrate 12, RU 35926), et 1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxaldéhyde-O-propargyloxime (chlorhydrate 30, RU 47029) et 1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxaldéhyde-O-propargyloxime (chlorhydrate 33, RU 35986) ont été essayés de façon plus approfondie et leur profil cholinomimétique a été comparé à celui du produit de départ, l'arécoline. Les résultats pharmacologiques, après administration chez la souris ou le rat, ont montré une efficacité supérieure, de 2–3 ordre de grandeur à celle de l'arécoline et une durée d'action plus longue. Les quatre aldoximes montèrent des propriétés anti-amnésiques supérieures, sous différents aspects, à celles de l'arécoline. Leurs doses anti-amnésiques étaient de 2 ordres de grandeur inférieures à celles induisant des symptômes cholinergiques extérieurs, et de 3–5 ordres de grandeur inférieures aux doses létales. Ces nouveaux produits peuvent être considérés comme des candidats potentiels dans le traitement de la maladie d'Alzheimer.