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Surdosage en phénytoïne chez le jeune enfant : erreur thérapeutique et/ou déficit métabolique ?

2020; Elsevier BV; Volume: 32; Issue: 4 Linguagem: Francês

10.1016/j.toxac.2020.09.053

2352-0086

Carine Farkh, Samira Ahmed-Elie, L Chevillard, Marion Soichot, Agathe Béranger, Pascal Houzé,

Metabolism and Genetic Disorders

Explorer les étiologies d’un surdosage en phénytoïne chez un enfant traité pour crise convulsive réfractaire. Description Au décours d’une otite moyenne aiguë traitée par amoxicilline, un bébé de 13 mois présente une crise tonico-clonique généralisée. A l’arrivée du SAMU, la fréquence cardiaque est à 160 bat/min et la conscience est altérée (Glasgow 3). Il reçoit du diazépam, puis devant la persistance des convulsions de la phénytoïne (PH) en perfusion à la dose totale de 175 mg soit 18 mg/Kg. A son arrivée en réanimation pédiatrique, l’enfant est en défaillance cardio-vasculaire avec hypotension artérielle et bradycardie, nécessitant la pose d’une ECMO. Les convulsions persistent et un tableau infectieux est objectivé par une hyperthermie et une CRP à 24 mg/L. L’admission retrouve un tableau d’acidose avec insuffisance rénale modérée, une hypo albuminémie, une cytolyse hépatique et une dilantinémie à 79 mg/L (zone toxique > 20 mg/L). Devant cette concentration, un échange plasmatique et quatre séances d’hémodialyse permettent une décroissance lente de la dilantinémie qui devient indétectable à J + 8. L’IRM met en évidence des lésions du tronc cérébral et une nécrose hémorragique du cervelet. La récupération est lente, sans séquelles neurologiques apparentes et l’enfant sort après 2 mois d’hospitalisation. Une méthode LC-MS/MS (ionisation en mode positif, détection mode MRM) a été développée pour permettre le dosage spécifique de la phénytoïne et de son métabolite inactif, la para-hydroxy-phényl-phénylhydantoïne (HPPH), dans le sérum et la poche d’échange plasmatique après précipitation par l’acétonitrile contenant la phéntytoine-d10 comme étalon interne (EI). Les dialysats et les urines avant et après déconjugaison sont préparés par dilution dans l’acétonitrile contenant EI. La méthode est linéaire pour la PH de 0,25 (LOQ) à 50 mg/L et pour la HPPH de 0,10 (LOQ) à 15 mg/L. La pharmacocinétique a été décrite à l’aide du logiciel Phoenix WinNonlin 8.1. Le phénotypage déterminé par calcul du ratio métabolique (RM) a été complété par le génotypage des CYP 2C9 et 2C19. Résultats Malgré l’échange plasmatique et les séances de dialyse, les concentrations de PH restent en plateau jusqu’à T + 80 h, associées à des concentrations faibles de HPPH (< 3 mg/L), soit un RM inférieur à 3 %. La cinétique devient ensuite linéaire avec une demi-vie de 20 h pour la PH et un RM qui augmente en restant < à 10 %. La quantité totale de PH éliminée sous forme libre et métabolisée est de 474,5 mg soit 2,7 fois la quantité rapportée perfusée. L’échange plasmatique et les liquides de dialysat ont permis d’éliminer 50,6 mg et 305,8 mg, respectivement. Dans les urines, 118,1 mg de PH sont éliminés dont 70 % sous forme de HPPH conjuguée. Discussion-Conclusion L’évolution des concentrations jusqu’à T + 80 h objective un phénomène de saturation enzymatique caractéristique d’une cinétique non linéaire (km = 26,8 mg/L ; Vmax = 22,8 mg/L/j). Les valeurs du RM sont en faveur d’un métaboliseur intermédiaire, hypothèse confortée par le génotypage qui rapporte un sujet métaboliseur intermédiaire pour le CYP 2C9, impliqué dans le métabolisme de la phénytoïne. Au total, intoxication aiguë à la phénytoïne, avec troubles cardio-vasculaire et neurologique chez un enfant de 13 mois, probablement secondaire à une erreur d’administration, majorée par un profil de métaboliseur intermédiaire pour le CYP 2C9.