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Fisiopatología de la miocardiopatía dilatada isquémica a través del microRNA-16-5p

2020; Elsevier BV; Volume: 74; Issue: 9 Linguagem: Espanhol

10.1016/j.recesp.2020.08.030

1579-2242

María Calderón‐Domínguez, Alipio Mangas, Thalía Belmonte, Maribel Quezada-Feijoó, Mónica Ramos, Rocío Toro,

Extracellular vesicles in disease

Los niveles del microRNA-16-5p (miR-16) aumentan en la cardiopatía isquémica y modelos animales de miocardiopatía dilatada isquémica (MCDi) vinculándolo con la apoptosis. Proponemos determinar el papel del miR-16 en la respuesta adaptativa celular asociada al estrés del retículo endoplasmático (RE) y la autofagia en el entorno MCDi. Se cuantificaron los niveles plasmáticos del miR-16 en 168 participantes (n = 76 controles, n = 60 MCDi y n = 32 MCD familiar [portadores de la variante patogénica BAG3 ]), mediante la Reacción en Cadena de la Polimerasa cuantitativa a Tiempo Real, correlacionándose con las variables clínicas. La influencia de la sobreexpresión del miR-16 se examinó en una línea celular cardiaca humana. Se analizó la apoptosis, viabilidad celular y los niveles de biomarcadores del estrés del RE, daño cardíaco y autofagia. MiR-16 está sobreexpresado en el plasma de MCDi (p = 0,039). El modelo de regresión logística multivariante relacionó los niveles de miR-16 con varias variables clínicas de la MCDi (p < 0,001). In vitro , la sobrexpresión del miR-16 induce apoptosis (p = 0,02), disminuyendo la viabilidad celular (p = 0,008). MiR-16 promueve un papel pro-apoptótico del RE mediado por la vía PERK/CHOP. Sin embargo, observamos la inducción de la autofagia por miR-16 (p < 0,0001) sin bloquearse, como posible mecanismo citoprotector. El miR-16 está específicamente relacionado con la MCDi. En un entorno isquémico, miR-16 induce el estrés del RE promoviendo la inflamación seguida de la autofagia, como respuesta a la homeostasis celular en células cardiacas. The expression levels of microRNA-16-5p (miR-16) are upregulated in ischemic cardiomyopathy and in animal models of ischemic dilated cardiomyopathy (iDCM), inducing myocardial apoptosis. We investigated the role of miR-16 in the adaptive cellular response associated with endoplasmic reticulum (ER) stress and autophagy in the apoptotic iDCM environment. We quantified the miR-16 plasma levels of 168 participants—76 controls, 60 iDCM patients, and 32 familial DCM patients with the pathogenic variant of BAG3 —by quantitative real-time polymerase chain reaction and correlated the levels with patient variables. The effects of intracellular miR-16 overexpression were analyzed in a human cardiac cell line. Apoptosis and cell viability were measured, as well as the levels of markers associated with ER stress, cardiac injury, and autophagy. Plasma miR-16 levels were upregulated in iDCM patients ( P = .039). A multivariate logistic regression model determined the association of miR-16 with iDCM clinical variables ( P < .001). In vitro, miR-16 overexpression increased apoptosis ( P = .02) and reduced cell viability ( P = .008). Furthermore, it induced proapoptotic components of ER stress, based on upregulation of the PERK/CHOP pathway. However, we observed augmentation of autophagic flux ( P < .001) without lysosomal blockade by miR-16 as a possible cytoprotective mechanism. MiR-16 is specifically associated with iDCM. In an ischemic setting, miR-16 activates ER stress and promotes inflammation followed by autophagy in human cardiac cells. Thus, autophagy may be an attempt to maintain cellular homeostasis in response to misfolded/aggregated proteins related to ER stress, prior to apoptosis.