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Chemische Evolution antiviraler Wirkstoffe gegen Enterovirus D68 durch Proteintemplat‐gesteuerte Knoevenagelreaktionen

2021; Wiley; Volume: 133; Issue: 24 Linguagem: Alemão

10.1002/ange.202102074

1521-3757

Carolin Tauber, Rebekka Wamser, Christoph Arkona, Marisa Tügend, Umer Bin Abdul Aziz, Szymon Pach, Robert Schulz, Dirk Jochmans, Gerhard Wolber, Johan Neyts, Jörg Rademann,

Carbohydrate Chemistry and Synthesis

Abstract Die Bildung bioaktiver Moleküle aus inaktiven Vorstufen ist ein wesentlicher Schritt in der chemischen Evolution des Lebens, trotzdem gibt es nur wenige mechanistischen Einblicke in diesen Aspekt der Abiogenese. Hier untersuchen wir die proteinkatalysierte Bildung antiviraler Wirkstoffe durch die 3C‐Protease von Enterovirus D68. Das Enzym induziert Aldolkondensationen und liefert Inhibitoren mit antiviraler Aktivität in Zellen. Kinetische und thermodynamische Analysen zeigen, dass die Bioaktivität in einem dynamischen Reaktionssystem entsteht, welches die Bildung des Inhibitors, Proteinalkylierung durch den Inhibitor und kompetitive Addition von nicht‐Protein‐Nukleophilen an den Inhibitor umfasst. Die aktivsten antiviralen Wirkstoffe sind langsam reversible Inhibitoren mit verlängerter Verweilzeit am Target. Die Studie zeigt erste Beispiele für die chemische Evolution von bioaktiven Substanzen durch proteinkatalysierte, nicht‐enzymatische C‐C‐Kupplungen. Der entdeckte Mechanismus funktioniert unter physiologischen Bedingungen und könnte ein natürliches Verfahren der Wirkstoffentwicklung darstellen.