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Deutsche S3‐Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris, adaptiert von EuroGuiDerm – Teil 2: Therapiemonitoring, besondere klinische Situationen und Komorbidität

2021; Wiley; Volume: 19; Issue: 7 Linguagem: Alemão

10.1111/ddg.14507_g

1610-0387

Alexander Nast, Andreas Altenburg, Matthias Augustin, Wolf‐­Henning Boehncke, Peter Härle, Joachim Klaus, Joachim Koza, Ulrich Mrowietz, H.M. Ockenfels, Sandra Philipp, Kristian Reich, Thomas Rosenbach, Martin Schlaeger, Gerhard Schmid‐Ott, Michael Sebastian, Ralph von Kiedrowski, Tobias Weberschock, Corinna Dressler,

Spondyloarthritis Studies and Treatments

Für die Kapitel 1 (Hinweise zur Anwendung der Leitlinie/ Haftungsausschluss), 3 (Finanzierung), 4 (Gegenstand und Ziele der Leitlinie), 5 (Patientenzielgruppe und zu behandelnde Fragestellungen), und 6 (Zielgruppe dieser Leitlinie) siehe Langfassung der Leitlinie. Alle Dokumente finden Sie in aktueller Version auf folgender Seite: https://debm.charite.de Leitlinientext und Empfehlungen Dieses Kapitel basiert auf dem entsprechenden Kapitel in vorhergehenden Fassungen der Leitlinie [1, 2]. Eine bestehende systematische Übersicht und Meta-Analyse wurde aktualisiert; Einzelheiten dazu finden sich im Leitlinienreport. Empfehlungen [3-6] Die Therapieoptionen werden üblicherweise in nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)/Coxibe, (z.B. Diclofenac/Etoricoxib), konventionelle synthetische krankheitsmodifizierende Antirheumatika (csDMARD, z.B. Methotrexat (MTX)), zielgerichtete synthetische Antirheumatika (tsDMARD, z.B. Apremilast), und biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika (bDMARD, z.B. TNF-Alpha-Antagonisten) unterteilt. Vergleichende Head-to-Head-Studien, die einen direkten Vergleich zwischen den verschiedenen Gruppen oder zwischen den einzelnen Medikamenten erlauben, sind äußerst selten. Indirekte Vergleiche, zum Beispiel Netzwerk-Metaanalysen, sind durch die geringe Anzahl von Studien zur Psoriasis-Arthritis eingeschränkt. Tabelle 3 gibt einen Überblick über die aus klinisch kontrollierten Studien vorhandenen Daten zur Psoriasis-Arthritis. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) Die Rolle der NSAR-Therapie besteht in der Regel in der Linderung der Symptomatik einer Psoriasis-Arthritis, bei Patienten mit einer leichten und nicht erosiven artikulären sowie paraartikulären Beteiligung. Die Behandlung mit NSAR sollte sich je nach Bedarf auf die niedrigste erforderliche Dosis und den minimal erforderlichen Zeitraum beschränken [8]. Konventionelle synthetische DMARDs (zum Beispiel MTX) Methotrexat wird hierbei unter Berücksichtigung der Zulassung, der Wirksamkeit an Haut und peripheren Gelenken, des Sicherheitsprofils und der verfügbaren Langzeiterfahrungen in der Behandlung rheumatischer Gelenkerkrankungen empfohlen [8]. Biologische DMARDs In früheren Leitlinien wurde TNFα-Antagonisten gegenüber anderen bDMARDs der Vorzug gegeben. Die Leitliniengruppe ist aber der Ansicht, dass eine Bevorzugung von TNFα-Antagonisten bei PsA nicht mehr zwingend geboten ist, da Ustekinumab (Enthesitis) und die IL-17A-Antikörper-Behandlungen gleich wirksam sein könnten; zur Beurteilung der Langzeitwirksamkeit, Sicherheit und Komedikation sind jedoch noch mehr Daten erforderlich. Die Behandlung mit einem biologischen DMARD kann als Monotherapie oder in Kombination mit einem konventionellen synthetischen DMARD durchgeführt werden. Unter Berücksichtigung der Evidenz zu Haut- und Gelenkbeteiligung und der Erfahrungen der Expertengruppe kann Apremilast in erster Linie für Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Psoriasis und gleichzeitig vorliegender Psoriasisarthritis mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens einen csDMARD in Betracht gezogen werden, bei denen biologische Behandlungen nicht geeignet sind. Die lokale Injektion von Glukokortikosteroiden kann bei Patienten mit aktiver Mono- oder Oligoarthritis, Daktylitis mit Enthesitis oder Tendosynovitis empfohlen werden. Die systemische Anwendung von Glukokortikosteroiden sollte bei der Behandlung der psoriatischen Arthritis nicht Standard sein, aber es können Glukokortikosteroide bei Bedarf, zum Beispiel bei einer akuten Verschlechterung, in der niedrigsten wirksamen Dosis mit Vorsicht eingesetzt werden [9]. Das Ausschleichen von Glukokortikosteroiden sollte, wenn möglich, langsam und schrittweise erfolgen. Es wurde ein narrativer Review der vorhandenen Literatur und eine Bewertung des Zulassungsstatus von Psoriasis-Therapien für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa durchgeführt. Bestehende Leitlinien wurden konsultiert [10-12]. Wahrscheinlich aufgrund einer Überschneidung der Pathophysiologie und des genetischen Hintergrundes von Psoriasis und Morbus Crohn ist das Risiko von Psoriasis-Patienten, an Morbus Crohn zu erkranken, etwa zwei- bis dreimal so hoch wie in der Allgemeinbevölkerung [13, 14]. Der IL-17A-Antikörper Secukinumab und der IL-17RA-Antikörper Brodalumab waren in Studien zum Morbus Crohn nicht erfolgreich, wobei bei einigen Patienten während der Behandlung sogar eine Verschlechterung der Krankheit auftrat [15, 16]. Bei der Behandlung von Psoriasis-Patienten mit IL-17-Hemmern wurden Fälle von neu ausgebrochenem Morbus Crohn und Colitis ulcerosa beobachtet. Das beobachtete Signal ist jedoch schwach, und es ist derzeit unklar, ob die Rate die in einer Psoriasis-Population zu erwartende Rate übersteigt [17]. (Für weitere Informationen siehe auch zusätzlicher Hintergrundtext in der Langfassung der Leitlinie.) Im Gegensatz dazu sind Ustekinumab, Adalimumab, Infliximab und Certolizumab allesamt zielgerichtete Therapien, die nicht nur für die Behandlung der Psoriasis, sondern auch für die Behandlung des Morbus Crohn und – im Fall von Adalimumab, Infliximab und Ustekinumab – der Colitis ulcerosa zugelassen sind (Dosierungen können in der Behandlung von Psoriasis und entzündlichen Darmerkrankungen variieren). Bemerkenswert ist, dass das Anti-TNF-Fusionsprotein Etanercept in klinischen Studien bei Morbus Crohn versagte [18]. Für die IL-23p19-Inhibitoren Guselkumab und Risankizumab bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa läuft ein klinisches Entwicklungsprogramm der Phase 2/3. Im Falle von Risankizumab sind positive klinische Effekte für die Induktion und Langzeitbehandlung von Patienten mit Morbus Crohn veröffentlicht worden [19, 20] und werden durch immunologische Befunde in der Darmschleimhaut von Patienten mit Morbus Crohn, die das Medikament erhalten [21], unterstützt. Es gibt mehrere veröffentlichte Fallberichte über den erfolgreichen Einsatz von Guselkumab bei Patienten mit Morbus Crohn [22, 23]. Aufgrund ihres intestinalen Nebenwirkungsprofils mit einer relativ häufigen Induktion von Bauchschmerzen, weichem Stuhlgang und Durchfall sollten Fumarate bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen nicht eingesetzt werden. Schwere gastrointestinale Erkrankungen sind in den Fachinformationen von Fumaderm® und Skilarence® als Kontraindikation aufgeführt. Die Hemmung von PDE4 mit Apremilast hat in einer Phase-2-Studie mit Colitis ulcerosa positive Wirkungen gezeigt [24]. Methotrexat hat eine begrenzte Wirksamkeit bei Morbus Crohn [25, 26] und ist wahrscheinlich bei Colitis ulcerosa noch weniger wirksam [27, 28], aber es gibt eine breite Grundlage an Erfahrungen und kein Signal für eine Verschlechterung dieser Erkrankungen. Acitretin kann bei Patienten mit Psoriasis und entzündlichen Darmerkrankungen als "neutral" betrachtet werden und wurde bei der Behandlung von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt, die während der Behandlung mit TNF-Antagonisten [29] psoriasiforme Läsionen (einschließlich Fälle von so genannter paradoxer Psoriasis) entwickelten. Ciclosporin (CsA) wird häufig zur Behandlung von Glukokortikosteroid-refraktärer Colitis ulcerosa eingesetzt und hat langfristige Ergebnisse gezeigt, die denen von Infliximab [30] ähnlich sind. Es wird empfohlen, bei Psoriasis-Patienten und einer aktiven chronisch entzündlichen Darmerkrankung (CED) oder einer CED in der Vorgeschichte vorzugsweise zugelassene zielgerichtete Therapien mit dokumentierter Wirksamkeit bei diesen Erkrankungen einzusetzen: Morbus Crohn: Anti-TNF (Infliximab, Adalimumab, Certolizumab) und Anti-IL-12/23p40 (Ustekinumab). Colitis ulcerosa: anti-TNF (Infliximab, Adalimumab) und anti-IL-12/23p40 (Ustekinumab). Es kann empfohlen werden, wenn diese Behandlungen der ersten Wahl nicht eingesetzt werden können, die folgenden Therapien als zielgerichtete Behandlungsoptionen der zweiten Wahl bei Patienten mit Psoriasis und CED in Betracht zu ziehen: Morbus Crohn: Anti-IL-23p19 (bevorzugt Risankizumab, Guselkumab; auch möglich: Tildrakizumab) Colitis ulcerosa: Anti-IL-23p19 (bevorzugt Risankizumab, Guselkumab; auch möglich: Tildrakizumab) Es kann empfohlen werden, wenn diese Behandlungen der ersten Wahl nicht eingesetzt werden können, die folgenden Behandlungen als orale Behandlungsoptionen der zweiten Wahl bei Patienten mit Psoriasis und CED in Betracht zu ziehen: Morbus Crohn: Methotrexat Aktive Colitis ulcerosa: Ciclosporin (bevorzugt), Apremilast (auch möglich) Dieses Kapitel basiert auf dem entsprechenden Kapitel in vorhergehenden Fassungen der Leitlinie [1, 2]. Es wurde eine systematische Suche durchgeführt, deren Einzelheiten im Leitlinienreport nachzulesen sind. (Für weitere Informationen siehe auch zusätzlichen Hintergrundtext in der Langfassung der Leitlinie.) In einigen Studien wurde der mögliche Zusammenhang zwischen dem Einsatz systemischer Therapien bei Psoriasis und Krebs (bei Patienten ohne Krebs in der Vorgeschichte) untersucht. Ein systematischer Review von randomisierten kontrollierten Studien (RCT) und Beobachtungsstudien, die das Krebsrisiko bei mit Biologika behandelten Psoriasis-Patienten untersuchten, beschrieb ein erhöhtes Risiko für nichtmelanozytären Hautkrebs bei den mit TNFα-Antagonisten behandelten Patienten. In den eingeschlossenen Studien fehlte jedoch eine Kontrolle bezüglich relevanter Störfaktoren wie eine vorherige Photo(chemo)therapie. Daten zu anderen Krebsarten zeigen kein Risiko im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Medikamenten. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass die Studien nicht ausreichend aussagekräftig sind, um das Risiko einzelner Krebsarten zu ermitteln [31]. Vaengebjerg et al. stellten bei Patienten mit Psoriasis und psoriatischer Arthritis kein erhöhtes Krebsrisiko durch Biologika im Vergleich zu anderen systemischen Therapien fest [32]. Es gibt auch einige Studien, die das mit einer systemischen Therapie verbundene Krebsrisiko für andere immunvermittelte Erkrankungen beschreiben, vor allem für die rheumatoide Arthritis, andere rheumatische Erkrankungen und entzündliche Darmerkrankungen. Die Ergebnisse für diese Erkrankungen lassen sich möglicherweise nicht angemessen auf Psoriasis-Patienten übertragen, da Psoriasis-Patienten weniger immunsuppressive Therapie (insbesondere weniger Glukokortikosteroide) erhalten und die damit verbundenen Erkrankungen unterschiedlich sind [33]. Die meisten Studien implizieren Sicherheit und haben keinen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Anti-TNFs und einem erhöhten Krebsrisiko bei rheumatoider Arthritis und psoriatischer Arthritis gefunden [34]. Luo et al., die Daten aus neun Kohorten analysierten, beschrieben ein erhöhtes Krebsrisiko bei Patienten mit psoriatischer Arthritis, die mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika behandelt wurden, was bei Patienten, die Biologika erhielten, aber nicht beobachtet wurde. Dieser Anstieg war jedoch auf nichtmelanozytären Hautkrebs zurückzuführen, und die eingeschlossenen Studien haben den wahrscheinlichen Bias auf die Ergebnisse, zum Beispiel durch den Einfluss einer früheren PUVA-Therapie, nicht berücksichtigt [35]. Die Fachinformation von TNFα-Antagonisten enthalten Informationen über das Risiko von Lymphomen/Leukämie. Es handelt sich jedoch um seltene Ereignisse und die Daten, die diese Assoziation stützen, sind widersprüchlich. Bislang wurde kein solcher Zusammenhang bei Psoriasis-Patienten nachgewiesen [31]. Nur wenige Studien liefern Informationen, die für die Beantwortung dieser Frage relevant sind. In Bezug auf Patientinnen mit Präkanzerosen (Daten nur für zervikale Dysplasie verfügbar) beschreibt eine Studie, die Routinedaten von Frauen mit rheumatoider Arthritis (RA) verwendet, dass der Beginn einer Therapie mit einem biologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (bDMARD) mit einem erhöhten, aber statistisch nicht signifikanten Risiko für eine hochgradige zervikale Dysplasie oder Gebärmutterhalskrebs im Vergleich zum Beginn einer Therapie mit einem nichtbiologischen (nb)DMARD [36] assoziiert war. Im Gegensatz dazu wurde in einer Übersichtsarbeit, in der 238 Frauen mit RA und einer Vorgeschichte von einem Zervixkarzinom in situ analysiert wurden, in der TNFi-behandelten Gruppe über einen Median von 5,2 Jahren Nachbeobachtung kein Genitalkrebs beobachtet, verglichen mit zwei Vorfällen von Genitalkrebs in der nbDMARD-behandelten Gruppe über einen Median von 3,9 Jahren [37]. In einem systematischen Review von Studien zu Patienten mit einer Krebsvorgeschichte, die eine TNFα-Antagonisten-Therapie erhielten, wurde das Risiko eines neuen Malignoms oder eines Krebsrezidivs im Vergleich zu Patienten, die ein nbDMARD erhielten, untersucht. Der Review schloss neun Studien mit 11 679 Patienten ein. Keine dieser Studien war eine Psoriasis-Studie. Die Endpunkte waren heterogen, wobei sich viele Studien auf die Beschreibung von nichtmelanozytärem Hautkrebs konzentrierten. Insgesamt fand die Studie im Vergleich zu nbDMARD kein erhöhtes Rezidivrisiko bei Patienten, die mit TNFα-Antagonisten behandelt wurden [38]. In einer retrospektiven Studie, die auf Routinedaten von Patienten mit einer RA oder einer CED sowie einem früheren nichtmelanozytären Hautkrebs basierte, wurde bei Patienten, die mit Methotrexat behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko einer zweiten Erkrankung an nichtmelanozytärem Hautkrebs beschrieben, das sich bei längerer Exposition weiter erhöhte. Die Anwendung von TNFα-Antagonisten war ebenfalls mit einem erhöhten Risiko verbunden, vor allem in der Untergruppe der Patienten mit RA bei gleichzeitiger MTX-Einnahme [39]. Eine weitere systematische Übersicht analysierte das Rezidivrisiko von Krebs bei Patienten mit immunvermittelten Krankheiten, die immunsuppressive Therapien erhalten hatten. Es wurden 16 Beobachtungsstudien mit 11 702 Teilnehmern nach einer Krebsdiagnose, unter denen 1698 Fälle einer erstdiagnostizierten oder rezidivierenden Krebserkrankung auftraten, in den Review eingeschlossen. Nur eine sehr kleine Studie, die nicht zur abschließenden Analyse beitrug, betrachtete hierbei fokussiert Psoriasis-Patienten. Insgesamt waren die Rezidivraten des Krebses bei den Teilnehmern, die eine Anti-TNFα-Therapie, eine immunmodulierende Therapie oder gar keine Immunsuppression erhielten, ähnlich. Höher waren sie jedoch bei Patienten, die eine Kombination von immunsuppressiven Therapien erhielten [40]. (Für weitere Informationen siehe auch zusätzlicher Hintergrundtext in der Langfassung der Leitlinie.) Es wird empfohlen bei Patienten mit kürzlich diagnostiziertem Malignom, topische Therapien, Phototherapien (Schmalband-UV-B)* und/oder Acitretin anzuwenden. *Ausgenommen Patienten mit kutanem Malignom oder hohem Risiko einer kutanen Malignität. Es kann empfohlen werden, MTX im Falle eines unzureichenden Ansprechens auf topische Therapien, Phototherapien (Schmalband-UV-B) und/oder Acitretin, bei Psoriasis-Patienten mit einer Krebserkrankung in der Vorgeschichte anzuwenden.* *Bezüglich Patienten mit vordiagnostizierten epithelialen Tumoren siehe Hintergrundtext. Aufbauend auf den vorhandenen Daten zur Sicherheit kann eine Therapie der Psoriasis mit TNFα-Antagonisten oder Ustekinumab bei Patienten mit einer Krebserkrankung in der Vorgeschichte in Einzelfallabwägung und nach Absprache mit dem die Krebserkrankung behandelnden Arzt empfohlen werden. Aufbauend auf pathophysiologischen Überlegungen kann eine Therapie der Psoriasis mit IL17- oder IL23-Antagonisten bei Patienten mit einer Krebserkrankung in der Vorgeschichte trotz des Mangels von Langzeiterfahrungen in Einzelfallabwägung und nach Absprache mit dem die Krebserkrankung behandelnden Arzt empfohlen werden. Dieses Kapitel basiert auf dem entsprechenden Kapitel in vorhergehenden Fassungen der Leitlinie [1, 2]. Es wurde eine systematische Recherche durchgeführt, deren Einzelheiten im Leitlinienreport zu finden sind. Psoriasis ist mit einem höheren Risiko für psychiatrische Komorbidität einschließlich Angstzuständen und Depressionen verbunden, während die Ergebnisse zu Suizidvorstellungen und Suizid eher unklar sind [12, 41–44]. Im Allgemeinen verbessern Interventionen, die bei Psoriasis wirksam sind, entsprechend auch die Symptome der Depression. Klinische Studien mit Adalimumab, Etanercept, Ustekinumab, Ixekizumab, Guselkumab oder Fumaraten zur Behandlung der Psoriasis haben gezeigt, dass all diese entzündungshemmenden Medikamente nicht nur die Manifestationen der Psoriasis, sondern auch die Symptome der Depression [43, 45–50] verbessern. (Für weitere Informationen siehe auch zusätzlicher Hintergrundtext in Langfassung der Leitlinie.) Es wurde berichtet, dass Acitretin in einigen Fallberichten mit Depressionen in Verbindung gebracht wird [51, 52]. Neuere Literaturübersichten kommen jedoch zu dem Schluss, dass es mit Ausnahme sehr weniger Fälle von Depression und Suizidvorstellungen keine überzeugenden Daten gibt, die einen Zusammenhang zwischen Acitretin und Depression/Suizidalität belegen [53, 54]. Eine vom Pharmakovigilanz-Risikobewertungsausschuss (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee; PRAC) der European Medicines Agency (EMA) im Jahr 2018 [55] durchgeführte formelle Überprüfung von Retinoiden (einschließlich Acitretin und Isotretinoin) kam zu dem Schluss, dass es nicht möglich war, einen deutlichen Anstieg des Risikos neuropsychiatrischer Störungen bei Patienten, die orale Retinoide einnahmen, im Vergleich zu denen, die keine oralen Retinoide einnahmen, festzustellen. Die EMA beschloss jedoch, eine Warnung über das mögliche Risiko in die Produktinformation für orale Retinoide aufzunehmen, da der Pharmakovigilanz-Risikobewertungsausschuss feststellte, dass schwere Hautstörungen selbst das Risiko psychiatrischer Störungen erhöhen [56]. Auf der Grundlage der obigen Ausführungen war die Leitliniengruppe der Ansicht, dass es keine ausreichenden Belege für eine spezifische Empfehlung gegen die Anwendung von Acitretin bei Patienten mit Gemütsstörungen gibt, dass jedoch, wie bei allen systemischen Therapien, die Kliniker auf Stimmungsänderungen achten sollten, da Menschen mit Psoriasis ein erhöhtes Risiko für Angstzustände und Depressionen haben. In zwei von drei Phase-3-Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Brodalumab bei Patienten mit Plaque-Psoriasis (AMAGINE 1–3) wurden Fälle von Suizid gemeldet (jeweils zwei Patienten in den Studien 1 und 2) [57, 58]. Ein Expertengutachten (2019), in dem diese beobachteten Suizid diskutiert wurden, hob die folgenden Aspekte hervor [59]: Eine weitere Überprüfung der Suizide durch den Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment Review Board bestätigte nur drei der Fälle als Suizide. Alle hatten zugrundeliegende psychiatrische Störungen oder Stressoren und alle drei Suizide ereigneten sich in einem Zentrum. Sowohl die Symptome der Depression als auch die der Angst nahmen während der Behandlung mit Brodalumab [58] ab. In der europäischen Fachinformation wurde das Auftreten von Suizidgedanken und -verhalten, einschließlich des vollendeten Suizids, bei den mit Brodalumab behandelten Patienten erwähnt. Es wurde jedoch auch festgestellt, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Brodalumab und einem erhöhten Risiko für Suizidvorstellungen und -verhalten nicht nachgewiesen werden konnte. In der Fachinformation wird empfohlen, dass Risiko und Nutzen der Behandlung mit Brodalumab bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Depressionen und/oder Suizidvorstellungen sorgfältig abgewogen werden sollten. Patienten, Betreuer und Familien sollten darauf hingewiesen werden, dass sie auf neu auftretende oder sich verschlechternde Depressionen, Suizidvorstellungen, Angstzustände oder anderen Stimmungsschwankungen achten müssen. Und sie sollten sich mit ihrem Arzt in Verbindung setzen, wenn solche Ereignisse eintreten. Wenn ein Patient unter neuen oder sich verschlechternden Symptomen einer Depression leidet und/oder suizidale Vorstellungen oder Verhaltensweisen festgestellt werden, wurde empfohlen, die Behandlung mit Brodalumab [60] abzubrechen. Ergebnisse aus zwei Phase-3-Studien mit Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Psoriasis (ESTEEM 1 und ESTEEM 2) und einer offenen Verlängerungsstudie über bis zu vier Jahre zeigten, dass bei 1,4 % der mit Apremilast behandelten Patienten und bei 0,5 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Depression auftrat. Die Inzidenz von Depressionen nahm im Laufe der Zeit nicht zu. Es gab einen Suizidversuch und keine vollendeten Suizide mit Apremilast [61]. Ähnliche Raten (1,2 %) wurden in einer offenen Verlängerungsstudie (für bis zu vier weitere Jahre) von drei Phase-3-Studien mit Patienten mit Psoriasis-Arthritis berichtet, die mit Apremilast behandelt wurden, und 0,8 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Es gab zwei Suizidversuche und keine vollendeten Suizide mit Apremilast [62]. Über Erfahrungen nach der Markteinführung, darunter fünf Fälle von vollendeten Suiziden, wurde berichtet, und es wurde eine neue Sicherheitsinformation für Apremilast veröffentlicht, die von Celgene im Einvernehmen mit der EMA und der UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency 2016 [63] zur Verfügung gestellt wurde. Darin wurde festgestellt, dass es Hinweise aus klinischen Studien und Erfahrungen aus der Zeit nach der Markteinführung auf einen kausalen Zusammenhang zwischen Suizidvorstellungen und Suizidverhalten bei der Anwendung von Apremilast gibt. Die Fachinformation und die Packungsbeilage für Apremilast wurden aktualisiert, um eine Warnung vor Depressionen (häufige Nebenwirkung [≥ 1/100 bis < 1/10]) und suizidalem Verhalten und Suizidvorstellungen (unkommentierte Nebenwirkung [≥ 1/1000 bis < 1/100]) hinzugefügt [64]. (Für weitere Informationen siehe auch zusätzlicher Hintergrundtext in der Langfassung der Leitlinie.) Es wurde ein systematischer Review durchgeführt, der vier prospektive Studien (Oxford Level 2) und vier retrospektive Studien (Oxford Level 3) einschließen konnte. Einzelheiten hierzu entnehmen Sie bitte dem Leitlinienreport und Appendix 5 des Evidenzberichts. (Für weitere Informationen siehe auch zusätzlicher Hintergrundtext in der Langfassung der Leitlinie.) Eine Kurzzeitbehandlung mit Methotrexat scheint bei Patienten mit Psoriasis oder psoriatischer Arthritis keinen negativen Einfluss auf Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels zu haben [65-67]. Allerdings sollte MTX bei Diabetes und Adipositas wegen des erhöhten Risikos einer Leberfibrose insbesondere bei einer kumulativen Dosis von mehr als 1,5 g mit Vorsicht verabreicht werden [68, 69]. Ciclosporin kann die Insulinresistenz erhöhen, den Fettsäurestoffwechsel stören und die Entwicklung einer Dyslipidämie und die Erhöhung der Serum-Harnsäure begünstigen [70]. Es wird angenommen, dass die diabetogene Wirkung von CsA mit der Hemmung der Insulinsekretion aus den Inselzellen der Bauchspeicheldrüse zusammenhängt [71], ein Effekt, der bei adipösen Psoriatikern möglicherweise noch bedeutsamer ist. Auswirkungen von Acitretin auf die Insulinresistenz sind nicht eindeutig nachgewiesen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Fumarate und Apremilast die Insulinresistenz beeinflussen könnten. Darüber hinaus ist Diabetes keine Kontraindikation für die Verwendung von Apremilast oder Fumaraten. Bei eingeschränkter Nierenfunktion im Rahmen einer diabetischen Nephropathie gelten für Fumarate die entsprechenden Einschränkungen der Fachinformation. Klinisch bedeutsame Dyslipidämien sind bei Patienten, die TNFα-Antagonisten erhalten haben, vereinzelt berichtet worden. In der klinischen Praxis zeigt sich dies nicht als eine häufiges Problem [72]. Eine Gewichtszunahme kann bei Patienten auftreten, die mit TNFα-Antagonisten behandelt wurden [73, 74]. Im Gegensatz dazu führen Ustekinumab und IL-17-Antagonisten bei Patienten mit chronischer Psoriasis vulgaris in der Regel nicht zu einer Zunahme des Körpergewichts [75, 76]. In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass Apremilast zu einer Gewichtsabnahme führen kann [76]. (Für weitere Informationen siehe auch zusätzlicher Hintergrundtext in der Langfassung der Leitlinie.) Schließlich sind Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis Kandidaten für Interventionen, die auf eine Senkung ihres kardiovaskulären Risikoprofils abzielen. Ein Screening auf kardiovaskuläre Risiken wie Diabetes mellitus, Bluthochdruck und Dyslipidämie sollte für alle Psoriasis-Patienten empfohlen werden [12]. Nichtpharmakologische Interventionen, wie zum Beispiel Gewichtsabnahme, sollten adipösen Patienten empfohlen werden. Es wurde in der Tat berichtet, dass eine kalorienarme Ernährung, die eine moderate Gewichtsabnahme (5–10 % des Körpergewichts) bewirkt, die Ansprechbarkeit adipöser Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis auf systemische Behandlungen erhöht [77-80]. Darüber hinaus könnte eine Abnahme des Körpergewichts bei adipösen Patienten mit Psoriasis auch die Insulinsensitivität erhöhen. Es sollte außerdem berücksichtigt werden, dass eine diabetische Nephropathie, die bei Patienten mit Psoriasis auftritt, die Clearance aller systemischen Behandlungen der Psoriasis einschließlich MTX und CsA verringern könnte [81, 82]. Ciclosporin sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus mit Vorsicht betrachtet werden, da eine signifikant erhöhte Serumkreatinin-Konzentration beobachtet werden konnte [83]. Dieses Kapitel basiert auf dem entsprechenden Kapitel in vorhergehenden Fassungen der Leitlinie [1, 2]. Es wurde eine systematische Suche durchgeführt, deren Einzelheiten im Leitlinienreport nachzulesen sind. Es kann empfohlen werden, Methotrexat als bevorzugte Erstlinientherapie bei Patienten mit Psoriasis und ischämischer Herzkrankheit* einzusetzen, wenn andere Patientencharakteristika die Anwendung nicht ausschließen. *Bei konkomitierender kongestiver Herzinsuffizienz beachten Sie auch die Empfehlungen aus dem jeweiligen Abschnitt. Es kann empfohlen werden, TNFα-Antagonisten, Ustekinumab und IL-17-Antagonisten als bevorzugte zielgerichtete Therapien bei Patienten mit Psoriasis und ischämischer Herzkrankheit* anzuwenden. *Bei konkomitierender kongestiver Herzinsuffizienz beachten Sie auch die Empfehlungen aus dem jeweiligen Abschnitt. Es kann empfohlen werden, eine Therapie der Psoriasis mit Methotrexat, Acitretin und Apremilast bei Patienten mit fortgeschrittener kongestiver Herzinsuffizienz zu erwägen*. *Im Falle einer konkomitierenden ischämischen Herzinsuffizienz beachten Sie auch die Empfehlungen aus dem entsprechenden Abschnitt. Es kann empfohlen werden, eine Therapie der Psoriasis mit Ustekinumab, Inhibitoren von IL-17 und IL-23 bei Patienten mit fortgeschrittener kongestiver Herzinsuffizienz in zu erwägen*. *Im Falle einer konkomitierenden ischämischen Herzinsuffizienz beachten Sie auch die Empfehlungen aus dem entsprechenden Abschnitt. Es erfolgte ein narrativer Review der vorhandenen Literatur. Eine Reihe von Risikofaktoren, die für eine chronische Nierenerkrankung (CKD) prädisponieren, sind besonders häufig bei Patienten mit hoher Komorbidität zu finden, darunter Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die wiederum mit Medikamenten behandelt werden, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können. Eine in der britischen Bevölkerung durchgeführte Studie legt nahe, dass das CKD-Risiko bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis erhöht war, unabhängig von diesen Risikofaktoren [92]. Daher ist die Herausforderung der optimalen Auswahl einer systemischen Therapie für Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung wahrscheinlich ein relativ häufiges klinisches Szenario. Dies wird durch Daten aus dem spanischen Langzeit-Pharmakovigilanzregister unterstützt, wonach bei 13 % der Gesamtkohorte die Nierenfunktion als "chronische Niereninsuffizienz" eingestuft wurde [93]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Acitretin nicht als nephrotoxisch bekannt ist und dass bei chronischer Niereninsuffizienz (in jedem Stadium) keine merklichen Auswirkungen auf die Arzneimitteldisposition vorhergesagt werden können. (Für weitere Informationen siehe auch zusätzlicher Hintergrundtext in der Langfassung der Leitlinie.) Apremilast hat kein bekanntes nephrotoxisches Potenzial. In den zulassungsrelevanten klinischen Studien gab es keinen Hinweis für therapiebedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Nierenfunktion [64, 94]. Bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m2 oder Kreatininclearance < 30 ml/min) sollte die Dosis von Apremilast einmal täglich auf 30 mg reduziert werden. (Für weitere Informationen siehe auch zusätzlicher Hintergrundtext in der Langfassung der Leitlinie.) Bei Fumaraten ist eine potenziell Nephrotoxizität bekannt und sie können bei langfristiger Anwendung in seltenen Fällen eine irreversible, proximale renale tubuläre Nephropathie verursachen. Kürzlich durchgeführte Studien [95] zu Dimethylfumarat (bei MS) bestätigen, dass Proteinurie und eGFR-Reduktion häufiger auftreten als bei Placebo; die deutsche Leitlinie und die Fachinformation schreiben eine sorgfältige Überwachung von Serumkreatinin und die Einstellung der Behandlung bei signifikanten Veränderungen vor. Bei Gesunden werden Fumarate weitgehend durch ubiquitäre Esterasen verstoffwechselt, so dass bei CKD keine signifikanten Auswirkungen auf die Arzneimittelausscheidung angenommen werden können [96, 97]. Ciclosporin hat ein nachgewiesenes nephrotoxisches Potenzial. Eine akute Nephrotoxizität kann innerhalb von Wochen nach Behandlungsbeginn auftreten, ist reversibel und entsteht aufgrund einer dosisabhängigen vaskulären Dysfunktion mit Verengung der afferenten Arteriolen, die zu einem erhöhten vaskulären Widerstand und einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate führt. Es kann auch eine tubuläre Dysfunktion auftreten, die durch verminderte Magnesium-Reabsorption, verminderte Harnsäureausscheidung, verminderte Kalium- und Wasserstoffionensekretion u