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S2k‐Leitlinie – Kutane Lymphome (ICD10 C82–C86): Update 2021

2022; Wiley; Volume: 20; Issue: 4 Linguagem: Alemão

10.1111/ddg.14706_g

1610-0387

Edgar Dippel, Chalid Assaf, Jürgen C. Becker, Michael von Bergwelt‐Baildon, Sophie Bernreiter, Antonio Cozzio, Hans Theodor Eich, Khaled Elsayad, Markus Follmann, Stephan Grabbe, Uwe Hillen, Wolfram Klapper, Claus‐Detlev Klemke, Carmen Loquai, Frank Meiß, Christina Mitteldorf, Ulrike Wehkamp, Dorothée Nashan, Jan P. Nicolay, Ilske Oschlies, Max Schlaak, R. Stranzenbach, Rose K. C. Moritz, Christoph Stoll, Tibor Vág, Michael Weichenthal, Marion Wobser, Rudolf Stadler,

Nail Diseases and Treatments

Kutane Lymphome (cutaneous lymphomas; CL) gehören zur Gruppe der extranodalen Non-Hodgkin-Lymphome, innerhalb derer sie die zweithäufigste Form darstellen (Magen-MALT-Lymphome sind die häufigste extranodale Form). Die Inzidenz wird auf eine Neuerkrankung pro Jahr und 100 000 Einwohner geschätzt [1-3]. Primäre CL manifestieren sich definitionsgemäß zunächst in der Haut und zeigen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nach abgeschlossener Ausbreitungsdiagnostik (Staging) keine weitere Organbeteiligung, während sekundäre CL kutane Manifestationen von disseminierten [4], primär nodalen Lymphomen oder von Leukämien sind. Primäre CL umfassen ein weites, klinisch und histologisch heterogenes Spektrum, wobei 73 % der CL den kutanen T-Zell-Lymphomen (cutaneous T-cell lymphomas; CTCL) und 22 % den kutanen B-Zell-Lymphomen (cutaneous B-cell lymphomas; CBCL) zugeordnet werden können. Es gibt weitere seltene Formen von CL. Primäre CL und nodale oder extrakutane Lymphome gleicher Zytomorphologie unterscheiden sich erheblich hinsichtlich ihrer klinischen Manifestation, aber auch in ihrer Prognose und den indizierten therapeutischen Maßnahmen [5]. Deshalb sollen Patienten mit CL in enger Zusammenarbeit zwischen einem spezialisierten Zentrum und dem niedergelassenen Arzt behandelt werden. Kutane Lymphome sind in der Regel durch eine Klonalität von Lymphozyten in der Haut gekennzeichnet (Ausnahme CD4+/CD56+ blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie). Ihr zytomorphologisches Bild entspricht Lymphomen anderer Lokalisationen. Auf Grund des spezifischen kutanen Mikromilieus präsentieren sie sich klinisch und histologisch in besonderen Varianten. Entscheidend ist es, primäre CL von Hautmanifestationen extrakutaner Lymphome beziehungsweise Leukämien abzugrenzen. Die Klassifikation kutaner Lymphome erfolgt nach der aktuellen WHO/EORTC-Klassifikation [6-8] und basiert auf klinisch-pathologischer (beziehungsweise immunhistologischer und molekularbiologischer) Korrelation. Kutane Lymphome werden von extrakutanen (disseminierten) Lymphomen aufgrund ihrer Primärmanifestation in der Haut unterschieden. Entsprechend gelten als primär kutane Lymphome solche, die bei Diagnosestellung nach leitliniengerechter Ausbreitungsdiagnostik auf die Haut beschränkt sind. Trotz zum Teil ähnlich lautender Bezeichnung (wie zum Beispiel bei dem Marginalzonenlymphom und dem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom) unterscheiden sich sowohl die klinischen als auch die histopathologischen und molekularen Eigenschaften kutaner von extrakutanen/disseminierten Lymphomen. Eine Besonderheit der Klassifikation kutaner Lymphome ist der hohe Stellenwert der klinischen Präsentation für die abschließende Einordnung und Diagnose. So ist ein γ/δ-T-Zellphänotyp allein nicht ausreichend für eine Klassifikation als kutanes γ/δ-T-Zell-Lymphom. Die Klassifikation schließt auch Entitäten mit unsicherem malignem Potenzial ein (wie lymphomatoide Papulose, primär kutane CD4-positive klein-mittelgroßzellige T-Zell-lymphoproliferative Erkrankung). Analog zu systemischen Lymphomen werden T- und B-Zell-Neoplasien unterschieden (Tabelle 1); als hämatologische myeloische Vorläuferneoplasie mit typischer Primärmanifestation in der Haut wird die blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie aufgeführt. Als Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte Erkrankung der Haut ist vor allem die neue provisorische WHO-Kategorie des EBV-positiven mukokutanen Ulkus zu benennen, welche vom seltenen EBV-positiven diffus großzelligen B-Zell-Lymphom abgegrenzt werden muss. Die EBV-assoziierte Hydroa-vacciniforme-artige lymphoproliferative Erkrankung kommt in Deutschland kaum vor. Konsensus: 100 %, modifiziert 2021 Primär kutanes Follikelzentrumslymphom (PCFCL)**** Gleichzusetzen mit primär kutanem Keimzentrumslymphom (PCFCL). Primär kutanes Marginalzonenlymphom (PCMZL) Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom, Leg type (PCBLT) EBV-positives mukokutanes Ulkus (EBV-positives diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom, nicht weiter spezifiziert)****** Das EBV-positive diffus großzellige B-Zell-Lymphom wird nicht explizit als "kutanes Lymphom" klassifiziert, kann aber mit isoliertem Hautbefall auftreten und bleibt wichtige Differenzialdiagnose zum PCBLT und der EBV-positiven mukokutanen Ulzeration. Primär kutanes intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom** Entitäten, die sich als primär kutane Lymphome manifestieren können, oft jedoch bereits bei Primärdiagnose disseminiert/systemisch sind. Hämatologische Vorläuferneoplasien Blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie (BPDCN)** Entitäten, die sich als primär kutane Lymphome manifestieren können, oft jedoch bereits bei Primärdiagnose disseminiert/systemisch sind. Eine Einteilung kutaner Lymphome in Gruppen mit indolentem, intermediärem oder aggressivem Verhalten wird in der WHO-Klassifikation nicht vorgenommen. Die Diagnostik kutaner Lymphome soll durch Biopsie mit histologischer Untersuchung einer repräsentativen Hautveränderung erfolgen. Eine genaue Einordnung der Natur des Lymphoms ist nur durch immunhistologische Zusatzuntersuchungen möglich, die daher Bestandteil der Diagnostik sein sollen Bei Verdacht auf Blutbefall wird die Durchführung einer FACS-Analyse/Durchflusszytometrie empfohlen, siehe Tabelle 2. Eine molekularbiologische Klonalitätsanalyse sollte erfolgen. Konsensus: 100 %, modifiziert 2021 Bildgebende Untersuchungen, eine Lymphknoten- beziehungsweise Knochenmarksbiopsie sowie Laboruntersuchungen zum Ausschluss einer extrakutanen Beteiligung oder eines sekundär kutanen Lymphoms sollen in Abhängigkeit vom histologischen Subtyp des Lymphoms und dem Tumorstadium entsprechend der Tabellen 2 und 3 durchgeführt werden. Konsensus: 100 %, modifiziert 2021 CRP, Differenzialblutbild, Leberenzyme, Kreatinin, LDH, Elektrolyte. ggf. Immunelektrophorese** Die Empfehlungen gelten für das erstmalige Staging. An die individuelle Patientensituation angepasste Staginguntersuchungen sollten nach Therapie, bei Progress sowie bei aggressiven Lymphomtypen im Rahmen der Staginguntersuchungen durchgeführt werden. ggf. Borrelienserologie bei B-Zell Lymphomen** Die Empfehlungen gelten für das erstmalige Staging. An die individuelle Patientensituation angepasste Staginguntersuchungen sollten nach Therapie, bei Progress sowie bei aggressiven Lymphomtypen im Rahmen der Staginguntersuchungen durchgeführt werden. ggf. spezielle hämatologische Untersuchungen** Die Empfehlungen gelten für das erstmalige Staging. An die individuelle Patientensituation angepasste Staginguntersuchungen sollten nach Therapie, bei Progress sowie bei aggressiven Lymphomtypen im Rahmen der Staginguntersuchungen durchgeführt werden. Weitere Laboruntersuchungen in Abhängigkeit von der geplanten Therapie Ganzkörper-CT°, Lymphknotensonographie, ggf. PET-CT°° Röntgen-Thorax, Lymphknotensonographie Bei der Mehrheit der Lymphome der Haut kann die Diagnose bereits klinisch vermutet werden, dennoch sind histologische, immunhistologische und molekularbiologische Untersuchungen zur Sicherung unerlässlich. Neben der Inspektion der gesamten Haut ist die klinische Untersuchung aller Lymphknotenstationen Bestandteil der Erstuntersuchung. Die Stadieneinteilung der CL soll anhand der von der ISCL-EORTC/EORTC-CL-Update B (Blut)-Klassifikation vorgeschlagenen TNM-Klassifikation erfolgen. Konsensus: 100 %, modifiziert 2021 Zur Stadieneinteilung der CTCL wird die TNM-Klassifikation verwendet, die auch gewisse prognostische Bedeutung hat. Insbesondere für die Mycosis fungoides (MF) gilt, dass die frühen Stadien (IA–IIA) in der Regel eine sehr gute Prognose aufweisen mit mittleren Überlebenszeiten von circa 10 bis 20 Jahren. Für andere Lymphomtypen ist diese T-Klassifikation nicht geeignet. Die N-Kategorie ist ebenfalls klinisch nicht optimal (zum Beispiel N1/N2: Klinisch unauffällige Lymphknoten werden in der Regel nicht biopsiert). Aus diesem Grunde wurde die TNM-Klassifikation für die MF und das Sézary-Syndrom (SS) überarbeitet und liegt nunmehr in revidierter Form als TNMB-Klassifikation, inklusive Änderungen bezüglich des B-Stagings, vor (Tabellen 4, 5) [18, 19]. In zukünftigen Erhebungen und Studien sollte die überarbeitete Klassifikation Anwendung finden. a) Maculae b) Plaques ± Maculae a) Maculae, b) Plaques ± Maculae a) Klon negativ b) Klon positiv a) Klon negativ b) Klon positiv Für CTCL, MF und Sézary-Syndrom ausgenommen, wurde von der International Society of Cutaneous Lymphoma (ISCL) und der EORTC eine eigenständige Stadienklassifikation vorgeschlagen [20], die zukünftig Anwendung finden sollte (Tabelle 6). solitäre Läsion < 5 cm Durchmesser solitäre Läsion > 5 cm Durchmesser Befall begrenzt auf < 15 cm Durchmesser Befall zwischen 15–30 cm Durchmesser Befall > 30 cm Durchmesser multiple Hautläsionen verteilt auf 2 nicht zusammenhängende Körperregionen multiple Hautläsionen > 3 Körperregionen Zu betonen ist, dass im Gegensatz zur MF/SS-Stadieneinteilung [18] die aktuelle "Nicht-MF/SS-Stadieneinteilung" [20] keine prognostische Wertigkeit besitzt, sondern im Moment nur die anatomische Ausbreitung widerspiegelt. Zudem ist hier erstmals die Stellung der Klonalitätsanalyse in entnommenen Lymphknoten eingeführt [21, 22]. Die Therapie der MF soll entsprechend den in Tabelle 7 gelisteten Empfehlungen erfolgen. Konsensus: 100 %, modifiziert 2021 Die Therapie des SS soll entsprechend den in Tabelle 8 gelisteten Empfehlungen erfolgen. Konsensus: 100 %, modifiziert 2021 Die Therapie der CD30+-lymphoproliferativen Erkrankungen der Haut soll entsprechend den in Tabelle 9 gelisteten Empfehlungen erfolgen. Konsensus: 100 %, modifiziert 2021 Die Therapie der kutanen B-Zell-Lymphome soll entsprechend den in Tabelle 10a, 10b gelisteten Empfehlungen erfolgen. Konsensus: 100 %, modifiziert 2021 Extrakorporale Photopherese (ECP), ggf. in Kombination mit PUVA, IFNα und/oder Bexaroten PUVA in Kombination mit IFNα und/oder Bexaroten Da die CL eine heterogene Gruppe von Erkrankungen sind, basieren die Behandlungsstrategien auf der exakten Diagnose (entitätengerecht), der Prognose, den Vorbehandlungen und dem Tumorstadium (stadiengerecht). Es liegen nur wenige kontrollierte Studien vor, die diese wesentlichen Informationen beinhalten. Auf jeden Fall muss die Therapie der CTCL abgegrenzt werden von der Therapie der CBCL. Für die häufigeren CTCL-Formen wird eine stadiengerechte, eher zurückhaltende Therapie empfohlen. In frühen Stadien stehen lokale Therapieverfahren im Vordergrund wie topische Steroide, Phototherapie, lokal applizierte Zytostatika wie BCNU/Chlormethin, lokal appliziertes Bexarotengel oder lokale Immuntherapien wie Imiquimod. In den Stadien IA, IB, und IIA kann eine Phototherapie mit der Schmalband-UVB (UVB 311 nm) oder der PUVA (Psoralen plus UVA, z.B. als orale PUVA, Bade-, Creme- oder Dusch-PUVA) durchgeführt werden. Die PUVA sollte bevorzugt bei Patienten mit dicken Plaques oder follikulotroper MF eingesetzt werden. Sowohl die PUVA als auch die UVB 311 nm eignen sich zur Behandlung der erythrodermischen MF [23]. Eine Radiotherapie mit einer typischen Gesamtdosis von ≥ 30 Gy in Einzeldosen zu 2 Gy führt in 90 % bis 100 % der Fälle bei lokal begrenztem CTCL zur dauerhaften lokalen Krankheitskontrolle [24]. Ein alternativer Ansatz ist eine niedrig dosierte palliative Radiotherapie (4–8 Gy) beim kutanen B- und T-Zell-Lymphom [25]. Neue Studien zeigen, dass durch Radiotherapie mit 4 Gy die Läsionen indolenter kutaner BCL angemessen kontrolliert werden können [26]. Beim CTCL ergab die Verwendung von 8 Gy in einer einzelnen oder zwei Fraktionen eine vollständige Remission bei ≥ 92 % der Patienten [27]. Dieser Ansatz kann im Stadium IIB in Kombination entweder mit Interferon-PUVA oder Bexaroten-PUVA oder Bexaroten allein verwendet werden, um eine anhaltende Kontrolle in frühen Stadien zu erzielen. Andere multimodale Therapiekombinationen sind ebenso möglich. Bei geringer Tumorlast hat sich die Kombination aus lokaler beziehungsweise systemischer Therapie und Low-Dose-Radiatio, insbesondere aufgrund des niedrigen Nebenwirkungsprofils bewährt. Insgesamt ist die Ganzhaut-Elektronenbestrahlung mit konventionellen Dosen (30–36 Gy) eine praktikable Option bei Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom, allerdings ist diese mit höhergradigen Toxizitäten an der Haut verbunden [28, 29]. Neuere Studien zeigen, dass eine niedrigdosierte Ganzhautbestrahlung mit Elektronen mit 10–12 Gy über 2–3 Wochen als zuverlässige und sichere Behandlungsmethode angesehen werden kann, um kurzfristige Linderung mit niedrigerem Toxizitätsprofil zu erzielen [28, 30, 31]. Anschließend sollte eine adjuvante topische oder systemische Therapie in Betracht gezogen werden, um die Remission zu erhalten (Erhaltungstherapie) [32, 33]. In fortgeschrittenen Stadien bieten sich systemische Therapien an, zum Beispiel eine Kombination aus PUVA mit Retinoiden oder rekombinantem Interferon-alpha (Tabelle 7) [34-36]. Bexaroten kann als weiteres systemisch wirkendes Medikament empfohlen werden [37-40]. Bezüglich der Anwendung von Interferon-alpha besteht jedoch die Einschränkung, dass das zugelassene Präparat Roferon mittlerweile vom Markt genommen wurde und somit nicht mehr zur Behandlung von Patienten mit kutanen Lymphomen zur Verfügung steht. Generika des Medikaments gibt es nicht. In der Literatur finden sich einige Fallberichte zu Patienten, die mit verfügbaren off-label eingesetzten pegylierten Interferonen (PEG-IFN) erfolgreich behandelt wurden. Zwei größere Studien zu PEG-IFN sind publiziert. PEG-IFNα-2a wurde in Dosierungen von 180 μg/Woche beziehungsweise 270 oder 360 μg/Woche bei CTCL-Patienten (n = 13) eingesetzt und zeigte eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit ohne wesentliche Unterschiede in der Wirksamkeit bei geringerer beziehungsweise höherer Dosierung [41]. Bei insgesamt 17 Patienten wurde PEG-IFNα-2b (1,5 μg/kg Körpergewicht [KG]/Woche) plus PUVA (n = 9) gegen den früheren Standard von IFNα-2a (9 MIU 3 x/Woche) plus PUVA (n = 8) verglichen. Für PEG-IFNα-2b konnte in dieser Untersuchung eine sehr gute Wirksamkeit nachgewiesen werden, wobei Nebenwirkungen wie Lebertoxizität und Myelosuppression besonders beachtet werden sollten, da diese im Vergleich häufiger auftraten [42]. Hier sollte daher die Therapie mit einer mittleren Dosis, z.B. 180 μg/Woche, erwogen werden. Das Antikörper-Konjugat Brentuximab Vedotin ist bei fortgeschrittener CD-30-positiver MF (Tumorstadium) eine weitere Therapieoption. Bei therapieresistenten und fortgeschrittenen Erkrankungen steht seit 2019 erstmals der monoklonale Anti-CCR4-Antikörper Mogamulizumab als systemische Zweitlinientherapie für die Behandlung der MF und des SS, mit besonders hoher Wirksamkeit bei Blutbefall, zur Verfügung [43]. Eine Alternative hierzu sind die in den USA zugelassenen Histondeacetylase-Inhibitoren Vorinostat [44] (zugelassen 2006, USA), Romidepsin [45] (zugelassen 2011, USA) und der Antimetabolit Pralatrexat [46] (zugelassen 2011, USA). Das Fusionstoxin Denileukin Diftitox ist zurzeit nicht mehr auf dem Markt verfügbar [47]. Monochemotherapien mit zum Beispiel Gemcitabin auch als low-dose [48, 49] beziehungsweise Doxorubicin [50] sind Polychemotherapien aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils vorzuziehen, da letztere eine massive Immunsuppression ohne Verbesserung des Überlebens induzieren [51]. Die dargestellten stadienadaptierten Therapieempfehlungen orientieren sich noch an der 1979 publizierten TNM-Klassifikation der MF Cooperative Group. Zukünftig wird die revidierte TNM-Klassifikation die Grundlage für die Therapieempfehlungen bilden [18]. Beim SS ist die nebenwirkungsarme extrakorporale Photopherese wirksam, auch in Kombination mit zum Beispiel Interferon-alpha, PUVA, lokalen Kortikosteroiden und Bexaroten (Tabelle 8) [63]. In Spätstadien kann auch eine palliative Chemotherapie eingesetzt werden (Tabelle 8). Dabei ist allerdings immer zu bedenken, dass sichere Effekte auf die Überlebenszeit nicht nachgewiesen sind, und dass diese Behandlungsverfahren zu einer weiteren Immunsuppression führen und damit infektiöse Komplikationen gehäuft auftreten können. Therapien der zweiten Wahl sind Bexaroten (bevorzugt in Kombination mit PUVA und ECP), niedrig dosiertes Methotrexat (MTX; bevorzugt in Kombination mit PUVA und ECP), oder eine Ganzhaut-Elektronenbestrahlung. In fortgeschrittenen Stadien des Sézary-Syndroms kommen zum Debulking Doxorubicin oder Gemcitabin in Betracht. Alemtuzumab sollte bevorzugt in niedriger Dosierung eingesetzt werden, da die Therapie in hoher Dosierung mit einer hohen Infektionsrate assoziiert ist. Für ausgewählte Patienten kann eine allogene Stammzelltransplantation indiziert sein. Bei einer CD30-Expression der Tumorzellen kann alternativ mit Brentuximab Vedotin behandelt werden [56]. Seit 2019 steht zudem der monoklonale anti-CCR4-Antikörper Mogamulizumab als systemische Zweitlinientherapie (nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Therapie) des SS mit insgesamt guter Verträglichkeit zur Verfügung [43]. Außerhalb von Europa sind mehrere HDAC-Inhibitoren (Vorinostat, Romidepsin) zur Behandlung des SS zugelassen. CBCL ohne sonstige Manifestation weisen eine wesentlich günstigere Prognose auf als nodale B-Zell-Lymphome. Deshalb reicht in vielen Fällen eine lokale Therapie aus. Möglich sind operative Entfernung oder Radiotherapie. In einzelnen Fällen kann eine Interferon-Therapie zur kompletten Remission führen. Nur bei extrakutaner Manifestation ist eine Polychemotherapie indiziert. Für die meisten seltenen CL existieren keine größeren Studien und damit keine evidenzbasierten Therapieempfehlungen oder zugelassene Therapieoptionen. Für die Therapie der indolenten CTCL, der akralen CD8+ T-Zell-Lymphoproliferation und der CD4+ klein-/mittelgroß-zelligen T-Zell-lymphoproliferativen Erkrankung sind eine Exzision beziehungsweise lokale Therapiemaßnahmen ausreichend. Für die Therapie der blastischen plasmazytoiden dendritischen Zellneoplasie wird in CR1-Situationen (komplette Remission direkt nach erstem Chemotherapieregime) primär die Knochenmarktransplantation allogen oder autolog empfohlen [69, 70]. Dementsprechend müssen die Hämatoonkologen frühzeitig in die Planung einbezogen werden. Seit 11/2020 ist Tagraxofusp als Monotherapie für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit blastärer plasmazytoider dendritischer Zellneoplasie (BPDCN) zugelassen. Es besteht aus einem verkürzten Diphtherietoxin-(DT)-Fusionsprotein, das mit rekombinantem humanen Interleukin-3 (IL-3) verknüpft ist, um CD123-exprimierende Zellen anzusprechen. Tagraxofusp hemmt irreversibel die Proteinsynthese von Zielzellen durch Inaktivierung des Elongationsfaktors 2 (EF2), was zur Apoptose (Zelltod) führt [71]. Für die subkutanen pannikulitisartigen T-Zell-Lymphome wird bei fehlendem Nachweis eines hämophagozytischen Syndroms (HPS) eine Prednisolon-Monotherapie [72], eventuell auch in Kombination mit Ciclosporin oder MTX, empfohlen [73-75]. Wegen eingeschränkter Anzahl neuer zugelassener Therapien sollte die Behandlung primär kutaner Lymphome mit innovativen Therapieformen vorzugsweise im Rahmen klinischer Studien (www.clinicaltrials.gov) erfolgen. Im Zuge einer zunehmenden Entschlüsselung der molekularen Grundlagen und differenzierter Immunphänotypisierung ist eine individualisierte Therapie mit zielgerichteten Substanzen teils auch außerhalb klinischer Studien in der Off-Label-Anwendung möglich. Zur besseren Erkenntnis von Patientenverläufen sollte ergänzend die Datenaufnahme in Registern (zum Beispiel ADOReg, PROCLIPI) erfolgen. Konsensus: 100 %, modifiziert 2021 Bei kutanen T-Zell-Lymphomen sind aktivierende Phospholipase Cγ-Mutationen mit konstitutiver Aktivierung des T-Zell-Rezeptor-abhängigen NFAT-Signalweges das Rationale zum Einsatz topischer Calcineurininhibitoren gegen MF [77]. Analog ist eine Hemmung der deregulierten Toll-like-Rezeptor-Signalgebung bei MF zu sehen [78]. Immunmodulatoren wie Imiquimod und Resiquimod konnten zu lokalen Remissionen führen und stellen somit eine potenzielle kortisonfreie Alternativtherapie in der Zukunft dar [52, 53]. Bisher liegen zu dem Einsatz dieser topischen Substanzen nur Einzelfallberichte/Fallserien, sowie Erfahrungen mit Resiquimod aus einer kleinen monozentrischen klinischen Studie (NCT01676831) vor. Eine weitere innovative Therapieoption ist die intraläsionale Applikation eines CD47-Antikörpers, welcher die angeborene Immunität zur Tumorkontrolle reguliert. Bei CL sind mittlerweile zahlreiche neue vielversprechende Systemtherapien im Rahmen klinischer Studien oder im off-label use für systemische hämatologische B- und T-Zell-Neoplasien verfügbar. Ein innovativer Antikörper, welcher gegen das Oberflächenmolekül KIR3DL2 gerichtet ist, zeigt vielversprechende erste klinische Daten. Medikamente, die in epigenetische Mechanismen eingreifen, wie Histondeacetylase-Hemmer (bisher in den USA zugelassen: Vorinostat, Romidepsin, Belinostat und Panobinostat) oder immunmodulatorisch wirksame Medikamente wie Lenalidomid sind alternative oder additive Therapieoptionen bei MF, SS und peripheren T-Zell-Lymphomen [79-81]. HDAC-Inhibitoren sind aktuell in Deutschland außerhalb klinischer Studien (Resminostat, NCT02953301) nicht verfügbar. Proteasom-Inhibitoren wie Bortezomib, welche in den aberrant aktivierten NFκB-Signalweg eingreifen, können in Kombination mit herkömmlichen Therapieformen bei Fehlen weiterer therapeutischer Alternativen bei MF oder peripheren T-Zell-Lymphomen klinische Effekte zeigen [82, 83]. Auch die Hemmung des JAK/STAT-Signalweges könnte angesichts aktivierender Mutationen in der Mycosis fungoides und peripheren T-Zell-Lymphomen in Zukunft eine innovative Therapieoption analog zum Einsatz bei systemischen peripheren T-Zell-Lymphomen sein [84, 85]. Innovative Substanzen bei primären CBCL umfassen einerseits besser wirksame und/oder verträgliche CD20-Antikörper wie Obinutuzumab oder Ofatumumab, welche für die Therapie systemischer B-Zell-Lymphome zugelassen sind [86, 87], oder (additive) immunregulatorische Medikamente wie Lenalidomid [88, 89]. Zudem ist Pixantron, ein Alkylans mit im Vergleich zu Doxorubicin reduzierter Kardiotoxizität, insbesondere bei älteren Patienten mit primär kutanem großzelligem B-Zell-Lymphom angesichts der häufig bestehenden (kardialen) Komorbidität besonders attraktiv [90, 91]. Auch bei kutanen B-Zell-Lymphomen verhilft zukünftig die Aufschlüsselung deregulierter Signalwege zum Einsatz zielgerichteter Substanzen wie Bruton-Kinase-Inhibitoren (Ibrutinib) oder Phosphoinosit-3-Kinase(PI3K)-Inhibitoren (Idelalisib), welche teilweise bereits bei systemischen Non-Hodgkin-Lymphomen der B-Zell-Reihe zugelassen sind und somit im off-label use auch für den Einsatz bei kutanen B-Zell-Lymphomen, insbesondere beim therapierefraktären großzelligen B-Zell-Lymphom des Beines (PCBLT), erhältlich sind [92-94]. Ein weiterer aussichtsreicher Kandidat für diese Indikation ist das Fusionsprotein Polatuzumab, welches in Kombination mit Rituximab und Bendamustin beim systemischen diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom zugelassen ist [95]. Die klinischen Studiendaten zur Erhaltungstherapie bei CL sind unzureichend. Geprüft 2021 Bei fortgeschrittenen Lymphomen sollte bei Erreichen einer kompletten Remission oder eines früheren Erkrankungsstadiums auf die nicht-zytotoxischen Therapieempfehlungen in der vorliegenden Leitlinie zurückgegriffen werden [96]. Juckreiz ist ein häufiges quälendes Symptom bei Patienten mit CL, das die Lebensqualität in jedem Erkrankungsstadium beeinträchtigt [97]. Der Juckreiz ist oft permanent und verschlechtert sich zum Ende des Tages sowie bei warmen Temperaturen, gelegentlich auch durch Kontakt mit Wasser. Häufig ist der Schlaf gestört. Durch Basistherapie, topische Steroide und orale Antihistaminika ist selten eine Besserung zu erreichen [98]. Neben der spezifischen Therapie des kutanen Lymphoms sollte daher auch die symptomatische Therapie des Juckreizes in der Behandlung der Patienten einen hohen Stellenwert einnehmen. Eine Herausforderung für die Behandlung von Patienten mit kutanen Lymphomen in fortgeschrittenen Stadien sind entstellende Manifestationen der Erkrankung, die auch nicht bedeckte Körperregionen betreffen, zum Beispiel bei Erythrodermie, ausgeprägter Infiltration der Gesichtshaut oder ulzerierenden großen Tumoren mit unangenehmer Geruchsentwicklung. Diese Veränderungen führen zu massiver Einschränkung der Lebensqualität am Ende des Lebens. Die Belastung für Patienten und Angehörige ist hoch und wird als traumatisierend geschildert [108-111]. Eine optimale Schmerzlinderung, Wundversorgung und Allgemeinmaßnahmen wie zum Beispiel zur Geruchsminderung sowie eine professionelle pflegerische, palliative und psychoonkologische Unterstützung der Patienten und ihrer Angehörigen tritt am Lebensende in den Vordergrund. Hier möchten wir auf die Leitlinie für Palliativ- und Supportivtherapie verweisen, die wertvolle Empfehlungen zur Schmerztherapie, zur palliativen Wundtherapie und zum Umgang mit Patienten und Angehörigen in der Sterbephase gibt [112]. Die klinischen Studiendaten zur Nachsorge bei CL sind unzureichend. Konsensus: 100 %, geprüft 2021 Die Empfehlungen zur Nachsorge von Patienten mit CL betreffen hauptsächlich Patienten mit kompletter Remission (CR). Patienten mit SD oder PR befinden sich in einer mehr oder weniger kontinuierlichen Therapiesituation, so dass sich die AG Leitliniengruppe (kutane Lymphome) (bei insgesamt unzureichender Datenlage zum Thema Nachsorge [113-118]) darauf verständigt hat, sich auf Patienten mit einer CR zu fokussieren. Erkennung von Rezidiven und Metastasen Erkennen von Zweitlymphomen Erkennen von Therapiefolgen (zum Beispiel PUVA-bedingte Tumoren) Bei MF in höheren Stadien und beim SS kommt es selten zur CR, die Nachsorge erfolgt individuell. Alle Patienten mit CL werden angeleitet, eine regelmäßige Selbstinspektion der Haut und Palpation der Lymphknoten vorzunehmen. Bei seltenen Entitäten wird die Nachsorge individuell entsprechend den klinischen Erfordernissen durchgeführt. In Anlehnung an die tumorübergreifende S3-Leitlinie "Psychoonkologische Diagnostik, Beratung und Behandlung von erwachsenen Krebspatienten" [4] soll auch bei kutanen Lymphomen die Bestimmung der psychischen Belastung und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Screening) möglichst unter Einbeziehung des familiären Umfeldes erfolgen. Konsensus: 100 %, geprüft 2021 Psychoonkologie umfasst alle klinischen und wissenschaftlichen Bestrebungen zur Klärung der Bedeutsamkeit psychologischer und sozialer Faktoren in Entwicklung und Verlauf von Krebserkrankungen und der individuellen, familiären und sozialen Prozesse der Krankheitsverarbeitung sowie die systematische Nutzung dieses Wissens in der Prävention, Früherkennung, Diagnostik, Behandlung, Nachsorge und Rehabilitation [119]. Oberstes Ziel ist es, die Belastungen von Patienten und Angehörigen rechtzeitig zu erkennen und einer adäquaten Behandlung zuzuführen [120, 121]. Darüber hinaus ist die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Health-related Quality of Life, HRQL) bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen heute Standard, welche körperliche, emotionale, kognitive, soziale, spirituelle und verhaltensbezogene Komponenten der Funktionsfähigkeit und des Wohlbefindens beinhaltet. Spezifische Messinstrumente zur Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Patienten mit kutanen Lymphomen existieren bisher nicht, sind jedoch derzeit in Entwicklung [122]. Die Auswirkungen kutaner Lymphome auf die verschiedenen psychosozialen Dimensionen und die Lebensqualität sowie damit verbundenem Bedarf an entsprechender Unterstützung, sind bisher nicht systematisch untersucht [108]. Einzelne Studien zeigen eine deutlich reduzierte Lebensqualität bei Patienten mit kutanen Lymphomen, wobei insbesondere Fatigue, Schmerzen und Schlafstörungen als zentrale Probleme im Vordergrund standen [111, 123]. Eine Umfrage unter Mitgliedern der Mycosis-fungoides-Stiftung in den USA bestätigt Müdigkeit und Schlafstörungen als häufigste Einschränkung bei Betroffenen von kutanen Lymphomen [124]. Eine Untersuchung zum Einfluss des Pruritus auf die Lebensqualität von Patienten mit kutanen Lymphomen konnte eine starke Korrelation zwischen Intensität des Pruritus und eingeschränkter Lebensqualität nachweisen [125]. In einer internationalen PROCLIPI-Beobachtungsstudie wurden weibliches Geschlecht und Alopezie als unabhängige Prädiktoren für eine schlechtere globale gesundheitsbezogene Lebensqualität gefunden [126]. Erhöhte Angst- und Depressivitätswerte wurden insbesondere bei den mit Interferon und Steroiden behandelten Patienten gefunden, wie auch spezifische Medikamenten-assoziierte Toxizitäten, welche im Rahmen von Therapiestudien erfasst werden [111]. Neben dem Einfluss der Erkrankung auf die psychosozialen Dimensionen und die Lebensqualität bei den Erkrankten selbst, findet sich auch eine deutliche Auswirkung der Erkrankung auf das familiäre Umfeld [109, 127]. In aktuellen Studien verbesserten niedrig dosiertes Ganzkörperbestrahlung (total skin electron beam treatment; TSEBT) und Immuntherapien (zum Beispiel Brentuximab Vedotin, Mogamulizumab oder Anti-KIR3DL2-Antikörper) die Krankheitssymptome und verschiedene Dimensionen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Patienten mit MF oder SS [32, 128–132]. Insgesamt führt die Weiterentwicklung der Therapien mit gebesserter Tumorkontrolle und reduzierten Toxizitäten zu einer Verbesserung der Lebensqualität. Die Palliativversorgung umfasst eine ganzheitliche Versorgung von Patienten in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien mit dem Fokus der Symptomkontrolle und Versorgung bei progredienter, lebensbegrenzender unheilbarer Erkrankung. Von der WHO wird die palliative Versorgung als ein problemorientiertes Vorgehen für Patienten und Angehörige bei lebensbedrohlichen Erkrankungen gesehen. Die Notwendigkeit der aktiven Versorgung physischer, psychischer, sozialer und spiritueller Probleme richtet sich nach den Bedürfnissen des Patienten [112, 133]. Entsprechend können durch palliative Behandlung die Lebensqualität (QoL), Symptome und die Versorgungssituation der Patienten und Familien verbessert werden [108]. Auch wenn die Hinweise limitiert sind, zeigt sich der Wunsch der Familienangehörigen nach Verbesserung von Verstehen, Versorgung und Krankheitsbewältigung [127]. Handlungsempfehlungen sind den S3-Leitlinien Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung zu entnehmen [112]. Ein systematischer Review recherchierte die Erfassung physischer, psychischer Erfordernisse und QoL bei Patienten mit kutanen Lymphomen und deren Familienangehörigen: 18 Untersuchungen zeigen eine hohe symptomatische und emotionale Belastung der Patienten [108]. Vorrangiges Symptom ist der Pruritus gefolgt von Schmerzen mit möglicher Beteiligung von psychischem, funktionalem und emotionalem Empfinden [109]. Hinweise für die Assoziation von Krankheitsschwere und Progress liegen vor. Die Korrelation von Symptombesserung bei Therapieerfolg ist nicht einheitlich zu bewerten. Erste Hinweise auf Besonderheiten in der Palliativwertung von kutanen Lymphompatienten im Gesamtkollektiv palliativer Patienten liegen vor [134]. Für eine weitere Entwicklung gezielter Angebote/Interventionen bedarf es eines detaillierteren Verständnisses behandlungsbedürftiger Facetten von Patienten mit kutanen Lymphomen und deren Familienangehörigen oder versorgenden Personen. Das Koordinationsteam dankt folgenden Personen: Dr. Markus Follmann für die unermüdliche und fachkundige Begleitung während des gesamten Projekts. Herrn Dipl. soz. Th. Langer für die Unterstützung bei der Literaturbeschaffung. Dank auch allen Mandatsträgern, Experten und Arbeitsgruppenmitgliedern, die an den letzten Leitlinien für kutane Lymphome mitgearbeitet haben: (Update 2012) Reinhard Dummer, Dirk Vordermark, Martin Dreyling, Jürgen Dunst, Rolf-Dieter Kortmann, Bernhard Wörmann, Lutz Tischendorf und Wolfram Sterry+; (Update 2016) Marc Beyer, Dominik Mestel, Cristina Lamos.