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The Role of Carnitine Supplementation During Valproic Acid Therapy

2000; SAGE Publishing; Volume: 34; Linguagem: Inglês

10.1345/1542-6270(2000)034 2.3.co;2

1542-6270

Jackie Y Raskind, Gladys El-Chaar,

HIV/AIDS drug development and treatment

AbstractOBJECTIVE:To review the pathophysiology and significance of valproic acid–induced carnitine deficiency; to present and evaluate the literature pertaining to carnitine supplementation in pediatric patients receiving valproic acid; and to present the consensus guidelines for carnitine supplementation during valproic acid therapy.DATA SOURCES:A MEDLINE search (1966–December 1998) restricted to English-language literature, using MeSH headings of carnitine and valproic acid, was conducted to identify clinically relevant articles. Selected articles and references focusing on the pediatric population were included for review.DATA EXTRACTION:Study design, patient population, methods, and clinical outcomes were evaluated.DATA SYNTHESIS:Valproic acid, a widely used antiepileptic agent in the pediatric population, is limited by a 1/800 incidence of fatal hepatotoxicity in children under the age of two years. Carnitine is an essential amino acid necessary in β-oxidation of fatty acids and energy production in cellular mitochondria. It has been hypothesized that valproic acid may induce a carnitine deficiency in children and cause nonspecific symptoms of deficiency, hepatotoxicity, and hyperammonemia. Relevant published case reports and trials studying this relationship are evaluated, and a consensus statement by the Pediatric Neurology Advisory Committee is reviewed.CONCLUSIONS:Despite the lack of prospective, randomized clinical trials documenting efficacy of carnitine supplementation in preventing valproic acid–induced hepatotoxicity, the few limited studies available have shown carnitine supplementation to result in subjective and objective improvements along with increases in carnitine serum concentrations in patients receiving valproic acid. The Pediatric Neurology Advisory Committee in 1996 provided more concrete indications on the role of carnitine in valproic acid therapy, such as valproic acid overdose and valproic acid–induced hepatotoxicity. Carnitine was strongly recommended for children at risk of developing a carnitine deficiency. Although carnitine has been well tolerated, future studies are needed to evaluate the efficacy of prophylactic carnitine supplementation for the prevention of hepatotoxicity. ResumenOBJETIVO:Revisar la fisiopatología e importancia de la deficiencia de carnitina inducida por ácido valproico; presentar y evaluar la literatura relativa al uso de la carnitina como suplemento en pacientes pediátricos recibiendo ácido valproico; y presentar las normas de consenso para el uso de la carnitina como suplemento durante terapia con ácido valproico.FUENTES DE INFORMACIÓN:Para identificar artículos con relevancia clínica, se realizó una búsqueda MEDLINE utilizando los términos ME S Hc arnitina y ácido valproico. La búsqueda se restringió a literatura publicada en inglés de enero 1966 a diciembre 1998. Se evaluaron artículos y referencias con énfasis en la población pediátrica.SÍNTESIS:La frequencia de hepatotoxicidad (1/800 en niños menores de dos años de edad) ha limitado el uso de ácido valproico en la población pediátrica. La carnitina es un aminoácido esencial necesario para la beta-oxidación de los ácidos grasos y para la producción de energía mitocondrial. Se ha sugerido que el ácido valproico puede inducir una deficiencia, hepatotoxicidad, e hiperamonemia. Se evaluaron informes de casos y estudios clínicos respecto a esta propuesta relación. Se informa sobre un comunicado oficial reciente del Comité Consultivo de Neurología Pediátrica.CONCLUSIONES:A pesar de la falta de estudios clínicos randomizados y prospectivos documentando su eficacia, en los estudios evaluados el uso de carnitina como suplemento ha resultado en mejoramientos sujetivos y objetivos y con incrementos en las concentraciones séricas de carnitina en pacientes recibiendo ácido valproico. En 1996, el Comité Consultivo de Neurología Pediátrica ofreció indicaciones más concretas sobre el papel de carnitina en la terapia con ácido valproico. Estas incluyeron el uso en casos de sobredosificación de ácido valproico y en casos de hepatotoxicidad inducida por ácido valproico. El Comité recomendó el uso de carnitina en niños que corren el riesgo de desarrollar una deficiencia de carnitina. Aunque parece ser bién tolerada, se requiere más estudio para evaluar la eficacia del uso de suplementos de carnitina para la prevención de hepatotoxicidad. RésuméOBJECTIF:Revoir la pathophysiologie et l'importance d'un déficit de la carnitine causée par l'acide valproique. Présenter et évaluer la littérature au sujet de la supplémentation de la carnitine chez les patients pédiatriques reçevant l'acide valproique (AV, ainsi que présenter les recommendations pour la supplémentation en carnitine durant la thérapie avec l'acide valproique.SOURCES DE DONNÉES:Afin d'identifier des articles cliniques pertinents, on a éxécuté une recherche informatisée sur MEDLINE limitée à la langue anglaise à partir de janvier 1966 jusqu'à décembre 1998, utilisant les mots clés carnitine et acide valproique. On a choisi les articles et les références qui avaient affaire à la population pédiatrique.RÉSUMÉ:Le type d'étude, la population, les méthodes, et les effets cliniques ont été évalués.SYNTHÈSE DES DONNÉES:L'acide valproique, un agent antiépileptique fréquemment utilisé chez les patients pédiatriques, est limité par une toxicité hépatique fatale (1/800 000) chez les enfants de moins de deux ans. La carnitine est un acide aminé essentiel nécessaire à la beta-oxydation des acides gras libres et la production de l'énergie intracellulaire de la mitochondrie. On suppose que AV puisse causer un déficit de la carnitine chez les enfants ainsi que des symptômes non-spécifiques d'un déficit, de toxicité hépatique, et d'hyperammonémie. On évalue et présente les cas rapportés et publiés ainsi que les études évaluant cette relation.CONCLUSIONS:Malgré le manque d'études randomisées et prospectives cliniques qui évaluent l'efficacité de la supplémentation en carnitine dans la prévention de la toxicité hépatique causée par AV, la supplémentation en carnitine, dans les quelques études qui existent, est associée avec des améliorations subjectifs et objectifs ainsi qu'une augmentation de concentrations sériques de la carnitine chez les patients reçevant AV. En 1996, le Pediatric Advisory Committee a suggéré des indications plus concrètes pour le rôle de la carnitine dans la thérapie avec AV, tel que le surdosage de AV ainsi que la toxicité hépatique causeé par AV. On a suggéré d'administrer la carnitine aux enfants qui sont prédisposés à déveloper un déficit de la carnitine. Tandis que la carnitine est bien tolérée, dans l'avenir, les études doivent évaluer l'efficacité de la supplémentation préventive en carnitine afin de prévenir la toxicité hépatique.