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A controlled comparison of thiacetazone (thioacetazone) plus isoniazid with pas plus isoniazid in Hong Kong

1968; Churchill Livingstone; Volume: 49; Issue: 3 Linguagem: Inglês

10.1016/0041-3879(68)90047-0

1878-6006

HIV/AIDS drug development and treatment

Because of the lowered sensitivity to thiacetazone of pretreatment strains of tubercle bacilli in Hong Kong, the present study was designed to investigate the therapeutic efficacy of thiacetazone plus isoniazid in Hong Kong patients with bacteriologically confirmed and previously untreated pulmonary tuberculosis.Patients were allocated at random to:PH: sodium PAS 10 g. plus isoniazid 200 mg. daily, in two doses, orTH: thiacetazone 150 mg. plus isoniazid 300 mg. daily, in a single tablet.A total of 250 patients were admitted to the study. Of these, 164 (77 PH, 87 TH) who had had no or only minor interruptions of chemotherapy, were included in the main therapeutic comparison. The pretreatment findings for the two series were very similar, the majority having severe disease.At six months 82% of the PH and 80% of the TH patients were culture-negative and at 12 months 88% and 79%, respectively. During the earlier months of treatment, a lower proportion of patients with positive cultures in the PH series were excreting isoniazid-resistant strains than in the TH series, for example, at three months, 15% of 55 compared with 33% of 61 respectively (P=0·04). The differences at 8, 10 or 12 months were less marked. There was clear evidence of the emergence of PAS resistance in the PH series and of thiacetazone resistance in the TH series.When the status of the patients at 12 months was classified mainly in terms of bacteriological response, 82 % of the 77 PH and 75 % of the 87 TH patients had a favourable response, a non-significant difference.There was little association between the pretreatment condition and the bacteriological response. Even though there was considerable variation in the pretreatment sensitivity to thiacetazone, the response in the TH series was not associated with the pretreatment sensitivity.Of 100 PH and 150 TH patients admitted to the study, side-effects (including major toxicity) were reported in 21 (21 %) PH and 86 (57 %) TH patients; 6 % and 21 respectively had a major interruption of treatment and 1 % and 14 % respectively were withdrawn from treatment on account of them.‘Gastric’ side-effects occurred in 14 % of the PH and 23 % of the TH patients, ‘cutaneous’ side-effects in 10% and 39% respectively, ‘vestibular’ side-effects in 0 % and 3% and ‘haematological’ side-effects in 1 % and 11 % respectively. One PH and eight TH patients developed jaundice, it being uncertain what role the regimen played.Of the rashes in the TH series, 27 (49 %) were generalized, but there was no example of exfoliative dermatitis. There was a rise in the mean haemoglobin level in the PH series and a fall in the mean level in the TH series, both the rise and the fall attaining statistical significance. One TH patient developed agranulocytosis.Although in bacteriological terms the TH regimen was at most marginally less effective than the PH regimen, when the occurrence of the more serious side-effects and toxicity are taken into account, the conclusion is reached that the TH regimen has no general application in Hong Kong.RésuméEn raison de la sensibilité plus basse vis à vis de la thiacetazone des bacilles tuberculeux provenant de malades de Hong-Kong non encore traités, la présente etude a 6t6 entreprise afin d'évaluer 1'efficacité d'une th6rapeutique par thiacetazone plus isoniazide chez les malades de Hong-Kong atteints de tuberculose pulmonaire, confirmée par la bactériologie, et jamais traitée antérieurement.Les regimes thérapeutiques suivants ont été alloués au hasard aux malades:PH: 10 g. de PAS sodique, plus 200 mg. d'isoniazide par jour en deux doses. ou TH: 150 mg. de thiacetazone plus 300 mg. d'isoniazide par jour, en un seul comprimé. 250 malades, au total, ont 6t6 inclus dans l'étude. Parmi ceux-ci, 164 (77 PH, 87 TH), qui n'avaient eu aucune, ou que de minimes interruptions de la chimiothérapie, ont 6t6 inclus dans la comparaison th6rapeutique principale. L'état des malades avant traitement était trés semblable dans les deux groupes, la majorité ayant une atteinte grave.Après 6 mois, 82 % des malades PH et 80 % des TH avaient une culture négative, et a 12 mois on en comptait 88 % et 79 % respectivement. Au cours des mois précédents de traitement, une plus faible proportion des malades ayant des cultures positives excrétait des souches isoniazido-résistantes dans le groupe PH que dans le groupe TH. Par exemple, à 3 mois, 15 % des 55 malades comparés a 33 % des 61 malades, respectivement (P = 0,04). Les differences étaient moins nettes a 8, 10 et 12 mois. 11 y eut des signes nets de montée de la resistance au PAS dans le groupe PH et a la thiacetazone dans le groupe TH.Si l'état des malades a 12 mois était classé principalement sur des criteres bactériologiques, une réponse favorable au traitement a 6t6 obtenu chez 82% % des 77 malades PH et 75% des 87 malades TH. Cette diff6rence West pas significative.Il y a peu de corrélation entre l'état avant le traitement et la reponse bactériologique. Bien qu'il ait exists une variation considerable dans la sensibilité a la thiacetazone avant le traitement. les résultats dans le groupe TH Wont pas 6t6 fonction de cette sensibilite.Parmi les 100 malades PH et les 150 malades TH inclus dans l'étude, des effets secondaires (toxicités graves inclues) ont été rapportés chez 21 (21%) et 86 (57%) malades TH; 6% et 21%, respectivement, ont du interrompre leur traitement durablement et pour 1% et 14%, respectivement, le traitement a du être change a cause de troubles secondaires.Des effets secondaires “gastriques” sont survenus chez 14% des malades PH et 23% des malades TH; “cutané” chez 10% et 39% respectivement; “vestibulaires” chez 0 et 3% respectivement; et “hématologiques” chez l% et 11% respectivement. Un malade PH et 8 malades TH ont eu un ictère, pour lequel le rôle joué par la th6rapeutique West pas évident.Parmi les eruptions dans la série TH, 27 (49%) étaient généralisées, mais it n'y eût pas d'exemple de dermite exfoliatrice. Il y eut une élévation du taux moyen d'hémoglobine dans le groupe PH, et une chute de ce taux moyen dans le groupe TH, cette élévation et cette chute atteignant une diff6rence significative. Un malade TH a présenté une agranulocytose.Bien que sur des criteres bactélogiques to regime TH soit à peine moins efficace que le régime PH, si on prend en compte la survenue d'effets secondaires plus graves et la toxicité, on aboutit à la conclusion que le règime TH West pas applicable de façon générale à Hong-Kong.ResumenDebido a la baja sensibilidad del bacilo de Koch frente a la thioacetazona en Hong Kong se planeó este estudio para investigar el efecto terapéutico de isoniazida + thioacetazona en enfermos de Hong Kong con tuberculosis pulmonar confirmada y sin tratamiento previo.Los pacientes fueron agrupados al azar del siguiente modoPH . PAS sódico 10 g. diarios mas isoniazida 200 mg. diarios, en 2 dosis.TH . thioacetazona 150 mg. mas isoniazida 300 mg., diarios, en una sola tableta.Se incorporaron a la experiencia 251 enfermos. De ellos, 164 (77 PH y 87 TH) que no tuvieron interrupciones de tratamiento o que sólo tuvieron pequefias, integraron el grupo principal. Los elementos clinicos antes del tratamiento eran análogos para ambos grupos, y la mayoriá tenían formas graves.Al cabo de 6 meses, el 82% de PH y el 80% de TH tenían cultivos negativos, y a los 12 meses, el 92% y el 87%, respectivamente. Durante los primeros meses de tratamiento hubo un nùmero de enfermos con cultivos de esputos positivos y bacilos resistentes a la isoniazida mas abundante en el grupo TH que en el PH; asi, a los 3 meses, habia un 15 sobre 55 PH y un 33% sobre 61 TH (P = 0·04). Estas diferencias se hicieron menos marcadas a los 8, 10 y 12 meses. Fué evidente la aparición de la resistencia al PAS en el grupo PH y a la thioacetazona en el grupo TH.Al cabo de 12 meses la respuesta bacteriologica fué favorable en el 82% de 77 PH y en el 75% de 87 TH; la diferencia no es significativa.Hubo poca relación entre el estado anterior al tratamiento y la respuesta bacteriologica. Aunque hubo una variation considerable en la sensibilidad frente a la thioacetazona antes del tratamiento, la respuesta en los enfermos del grupo TH no se relacionó con esta sensibilidad previa.Sobre 100 enfermos PH y 150 TH incluidos en este estudio, los efectos colaterales (incluyendo manifestaciones tóxicas) se presentaron en 21 casos PH (21%) y en 86 TH (57 %); el 6% y el 21%, respectivamente, debieron interrumpir definitivamente el tratamiento, y el 1% y el 14%, respectivamente, en forma temporaria.Hubo alteraciones gástricas en el 14% del grupo PH y en el 23% del grupo TH, alteraciones cutáneas en el 10% y 39%, respectivamente, manifestaciones vestibulares en el 0 y 3%, y efectos hematológicos en el 1% y 11%. Un caso PH y 8 TH tuvieron ictericia, que sin se pueda asegurar la infiuencia de las drogas.Sobre los rashes en el grupo TH, 27 (49%) fueron generalizados, pero no hubo ninguna dermatitis exfoliativa. Hubo un aumento en el nivel medio de hemoglobina en el grupo PH y un descenso en el grupo TH, ambos cambios con significado estadístico. Un paciente TH tuvo una agranulocitosis.Aunque desde el punto de vista bacteriologico el regimen TH es algo menos eficaz que el regimen PH, cuando se toman en cuenta los fenómenos colaterales y tóxicos, se llga a la conclusión que el regimen TH no tiene aplicación en Hong Kong.ZusammenfassungDa Tuberkulosebakterienstamme in Hong Kong auch vor der Behandlung bereits eine herabgesetzte Sensibilitätgegen Thiacetazon aufwiesen, war es das Ziel dieser Studie, den therapeutischen Nutzen einer Kombination von Isoniazid and Thiacetazon bei Patienten aus Hong Kong mit bakteriologisch bestätigter, bislang unbehandelter Lungentuberkulose festzustellen.Die Patienten wurden nach Zufallsregeln zugeteilt zu:PH: 10 g Na-PAS plus 200 mg Isoniazid, täglich in zwei Dosen, und TH : 150 mg Thiacetazon plus 300 mg lsoniazid, täglich, in einer einzigen Tablette.Insgesamt wurden 250 Patienten fur die Studie ausgewählt. Von diesen haben 164 (77 PH, 87 TH) die Therapie nur wenig oder gar nicht unterbrochen and stehen fur den therapeutischen Vergleich zur Verfügung. Die Ausgangsbefunde waren in beiden Serien sehr ähnlich; in der Mehrzahl der Fälle lag eine schwere Erkrankung vor.Nach 6 Behandlungsmonaten waren 82% der PH- and 80% der TH-Patienten in der Kultur negativ, nach 12 Monaten 88 bzw. 79 %. In den ersten Behandlungsmonaten trat in der PH-Serie weniger Isoniazid-Resistenz auf als in der TH-Serie, z.B. nach 3 Monaten 15 % von 55 gegenüber 33% von 61 (p = 0,04). Die Unterschiede waren nach 8,10 oder 12 Monaten weniger ausgeprägt. In der PH-Serie trat nachweislich PAS-Resistenz. in der TH-Serie Thiacetazon-Resistenz auf.Wenn der 12-Monats-Status nach dem bakteriologischen Befund beurteilt wird, so lautete das Urteil günstig in 82% der 77 PH- and 75% der 87 TH-Patienten; dieser Unterschied ist nicht signifikant.Zwischen Ausgangsbefund and Bakterienverhalten gab es nur wenig Beziehungen. Obwohl es beträchtliche Schwankungen in der prätherapeutischen Empfindlichkeit gegen Thiacetazon gab, hing die Sputumkonversion nicht nachweislich davon ab.Von 100 PH- and 150 TH-Patienten dieser Studie wurden Nebenwirkungen (einschlieβlich schwerer Schädigungen) bei 21 (21%) PH- and 86 (57°;) TH-Patienten bekannt. 6 bzw. 21% muβten die Behandlung längere Zeit unterbrechen, I bzw. 14% ganz abbrechen.Gastrointestinale Erscheinungen fanden sick bei 14% der PH- and 23% der TH-Patienten, Hautsymptome in 10 bzw. 39%, Schädigung des Vestibularissystem in 0 and 3%, das hämatopoetische System in l bzw. 11%. Bei einem PH- and 8 TH-Patienten trat eine Gelbsucht auf; es ist ungeklärt, inwieweit die Therapie dafür verantwortlich ist.Von den Exanthemen waren in der TH-Serie 27 (49%) general isiert, jedoch kam es nie zu einer Dermatitis exfoliativa. Der durchschnittliche Hämoglobingehalt nahm in der PH-Serie zu, in der TH-Serie dagegen ab; sowohl Anstieg wie Abfall sind signifikant. Bei einem PH-Patienten entwickelte sich eine Agranulozytose.Obwohl nach bakteriologischen Erfolgskriterien das TH-Regime dem PH-Regime nur unwesentlich unterlegen ist, kommt es wegen der Nebenwirkungen and Toxizität nicht zur Anendung gröβeren Stils in Hong Kong in Frage.