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Aggrenox: A Fixed-Dose Combination of Aspirin and Dipyridamole

2000; SAGE Publishing; Volume: 34; Linguagem: Inglês

10.1345/1542-6270(2000)034 2.0.co;2

1542-6270

Thomas L. Lenz, Daniel E. Hilleman,

Inflammatory mediators and NSAID effects

AbstractOBJECTIVE:To describe the pharmacology, pharmacokinetics, efficacy, and safety of a fixed-dose combination of aspirin and extended-release (ER) dipyridamole indicated for the secondary prevention of stroke.DATA SOURCES:Published articles and abstracts were identified from a MEDLINE search (1966–December 1999) using the search terms dipyridamole, aspirin, antiplatelet, antiaggregation, and stroke prevention. Pertinent articles written in English were considered for review. Additional articles were identified from the references of retrieved literature.STUDY SELECTION AND DATA EXTRACTION:Studies including a combination of aspirin/dipyridamole in human subjects were evaluated. Emphasis was placed on randomized, controlled trials.DATA SYNTHESIS:Aspirin is a platelet inhibitor that works by inhibiting platelet cyclooxygenase, which reduces the production of thromboxane A2. Dipyridamole is a platelet inhibitor that is thought to work in part by inhibiting platelet cyclic-3',5'-adenosine monophosphate and cyclic-3',5'-guanosine monophosphate phosphodiesterase. The active metabolite of aspirin, salicylic acid, is highly bound to plasma protein and has a plasma half-life of two to three hours. Dipyridamole is also highly bound to plasma proteins, and the ER formulation has a plasma half-life of 13 hours. The first European Stroke Prevention Study (ESPS-1) found the combination of aspirin/dipyridamole to be superior to placebo in the prevention of stroke and transient ischemic attack (TIA). The ESPS-1, however, did not include an aspirin-only treatment arm. Therefore, it was unclear whether the combination of aspirin/dipyridamole was superior to aspirin alone. As a result, a second trial was conducted that included treatment arms of aspirin alone, ER dipyridamole alone, combination therapy, and placebo. The combination of aspirin 25 mg plus ER dipyridamole 200 mg twice daily was shown in the ESPS-2 to be significantly better than either agent given individually in preventing stroke and TIAs (p < 0.001).CONCLUSIONS:The American College of Chest Physicians (ACCP) recommends aspirin 50–325 mg/d to be the initial antiplatelet of choice for the prevention of atherothrombotic cerebral ischemic events. However, with the favorable results of the ESPS-2, it may be appropriate to substitute aspirin/ER dipyridamole for aspirin alone as the drug of choice. This combination appears to have a favorable adverse effect profile. The relative effectiveness of aspirin/ER dipyridamole compared with clopidogrel and ticlopidine has yet to be determined. If alternative antiplatelet therapy is needed, the ACCP recommends clopidogrel rather than ticlopidine because of its lower incidence of adverse effects. The ACCP further states that the combination of aspirin plus dipyridamole may be more effective than clopidogrel; these agents have a similarly favorable adverse effect profile. ResumenOBJETIVO:Describir la farmacología, farmacocinética, eficacia, y seguridad de una combinación de dosis fija de aspirina con dipiridamole de liberación extendida (LE), indicada para la prevención de apoplegía.FUENTES DE INFORMACIÓN:Se realizó una búsqueda computadorizada con MEDLINE de la literatura (1966–1999) utilizando los términos dipiridamole, aspirina, antiplaquetarios, antiagregación, y prevención de apoplegía. Se consideraron para la revisión los artículos pertinentes escritos en inglés. Se identificaron otros artículos de las referencias de la literatura seleccionada. Se evaluaron los estudios que incluyeron la combinación de aspirina/dipiridamole en humanos.SÍNTESIS:Aspirina es un inhibidor de plaquetas que trabaja inhibiendo la cyclooxigenasa de plaquetas que reduce la producción de tromboxano A2. Dipiridamole es un inhibidor de plaquetas que se cree trabaja inhibiendo las fosfodiesterasas cAMP y cGMP de las plaquetas. El metabolito activo de aspirina, ácido salicílico, está altamente enlazado a las proteí-nas del plasma y tiene una vida media plasmática de dos a tres horas. Dipiridamole está también altamente enlazado a las proteínas del plasma y la formulación LE tiene una vida media plasmática de 13 horas. El Estudio Europeo para la Prevención de Apoplegía (ESPS-1) encontró que la combinación de aspirina/dipiridamole fue superior a placebo en la prevención de apoplegía y ataques isquémicos transitorios (TIA). Este estudio, sin embargo, no incluyó un brazo de tratamiento con aspirina solamente. Por lo tanto, no estaba claro si la combinación de aspirina/dipiridamole era superior a aspirina sola. Como resultado, se realizó un segundo estudio que incluyó tratamiento con aspirina solamente, dipiridamole-LE solamente, terapia de combinación, y placebo. El ESPS-2 demostró que la combinación de aspirina 25 mg/dipiridamole-LE 200 mg BID fue significativamente mejor que los agentes individuales en prevenir apoplegías y TIAs (p < 0.001).CONCLUSIONES:El Colegio Americano de Médicos Torácicos (CAMT) recomienda aspirina 50 mg a 325 mg diarios como antiplaquetario de primera selección en la prevención de eventos isquémicos aterotrombóticos cerebrales. Sin embargo, con los resultados favorables del ESPS-2, no sería inapropiado sustituir la combinación aspirina/dipiridamole-LE por aspirina solamente como el agente de elección. Esta combinación aparenta tener un perfil de efectos secundarios favorable. La efectividad relativa de aspirina/dipiridamole-LE comparada con ticlopidina y clopidogrel aún está por determinarse. Como terapia antiplaquetaria alterna, el CAMT recomienda clopidogrel sobre ticlopidina debido a una incidencia menor de efectos adversos. El CAMT establece que la combinación de aspirina con dipiridamole podría ser más efectiva que clopidogrel con un perfil similar de efectos secundarios. RésuméOBJECTIF:Décrire la pharmacologie, la pharmacocinétique, l'efficacité, et la sécurité d'emploi d'une association fixe d'aspirine et de dipyridamole à libération prolongée (LP), indiquée dans la prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux (AVC).REVUE DE LITTÉRATURE:Les articles et résumés publiés ont été identifiés à partir d'une recherche MEDLINE (1966–1999) en utilisant les termes de recherche dipyridamole, aspirine, antiplaquettaire, antiagrégant, et prévention des AVC. Les articles pertinents écrits en anglais ont été retenus pour analyse. Des articles supplémentaires ont été identifiés à partir des références issues de la littérature obtenue.SÉLECTION DES ÉTUDES ET EXTRACTION DES DONNÉES:Les études comprenant l'association aspirine/dipyridamole chez l'homme ont été évaluées.RÉSUMÉ:L'aspirine est un inhibiteur plaquettaire qui agit en inhibant la cyclooxygénase plaquettaire, ce qui réduit la production de thromboxane A2. Le dipyridamole est un inhibiteur plaquettaire supposé agir en partie en inhibant la phosphodiestérase de l'AMPc et GMPc. Le métabolite actif de l'aspirine, l'acide salicylique, est fortement lié aux protéines plasmatiques et a une demi-vie plasmatique de deux à trois heures. Le dipyridamole est également fortement lié aux protéines plasmatiques et la formulation LP a une demi-vie plasmatique de 13 heures. L'Etude Européenne de Prévention des AV C (ESPS-1) a montré que l'association aspirine/dipyridamole était supérieure au placebo dans la prévention des AV C et des accidents ischémiques transitoires (AIT). Cependant, l'essai ESPS-1 ne comportait pas de bras de traitement par aspirine seule. De ce fait, on ne savait pas bien si l'association aspirine/dipyridamole était supérieure à l'aspirine seule, le dipyridamole LP seul, le traitement combiné, et le placebo. L'association de 25 mg d'aspirine avec 200 mg de dipyridamole LP deux fois par jour s'est révélée dans l'essai ESPS-2 significativement meilleure que chacune des molécules prises individuellement dans la prévention des AV C et des AIT (p < 0.001).CONCLUSIONS:L'American College of Chest Physicians (ACCP) recommande l'aspirine à la dose de 50 à 325 mg par jour comme traitement antiagrégant de choix dans la prévention des accidents ischémiques cérébraux athérothrombotiques. Cependant, suite aux résultats favorables de l'essai ESPS-2, il peut ne pas être inapproprié de substituer l'as-sociation aspirine/dipyridamole LP à l'aspirine seule comme médicament de choix. Cette association se révèle avoir un profil d'effets indésirables favorables. Il reste encore à déterminer l'efficacité relative de l'association aspirine/dipyridamole LP par rapport au clopidrogel et à la ticlopidine. Si une alternative thérapeutique est nécessaire, l'ACCP recommande le clopidrogel de préférence à la ticlopidine en raison de sa plus faible incidence d'effets indésirables. De plus, l'ACCP considère que l'association aspirine/dipyridamole peut être plus efficace que le clopidrogel avec un profil favorable d'effets secondaires comparable.