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Synthesis of Conformationally Locked l-Iduronic Acid Derivatives: Direct Evidence for a Critical Role of the Skew-Boat 2S0 Conformer in the Activation of Antithrombin by Heparin

2001; Wiley; Volume: 7; Issue: 22 Linguagem: Francês

10.1002/1521-3765(20011119)7

1521-3765

Sanjoy K. Das, Jean‐Maurice Mallet, Jacques Esnault, Pierre‐Alexandre Driguez, Philippe Duchaussoy, Philippe Sizun, Jean-Pascal Hérault, Jean‐Marc Herbert, Maurice Petitou, Pierre Sînaÿ,

Glycosylation and Glycoproteins Research

Chemistry – A European JournalVolume 7, Issue 22 p. 4821-4834 Full Paper Synthesis of Conformationally Locked l-Iduronic Acid Derivatives: Direct Evidence for a Critical Role of the Skew-Boat 2S0 Conformer in the Activation of Antithrombin by Heparin Sanjoy K. Das Dr., Sanjoy K. Das Dr. Ecole Normale Supérieure Département de Chimie Associé au CNRS 24, rue Lhomond; 75231 Paris cedex 05 (France) Fax: (+33) 1 44 32 33 90Search for more papers by this authorJean-Maurice Mallet Dr., Jean-Maurice Mallet Dr. Ecole Normale Supérieure Département de Chimie Associé au CNRS 24, rue Lhomond; 75231 Paris cedex 05 (France) Fax: (+33) 1 44 32 33 90Search for more papers by this authorJacques Esnault Dr., Jacques Esnault Dr. Ecole Normale Supérieure Département de Chimie Associé au CNRS 24, rue Lhomond; 75231 Paris cedex 05 (France) Fax: (+33) 1 44 32 33 90Search for more papers by this authorPierre-Alexandre Driguez Dr., Pierre-Alexandre Driguez Dr. Département Cardiovasculaire/Thrombose Sanofi-Synthélabo 195, route d'Espagne, 31036 Toulouse cedex (France) Fax: (+33) 5 61 16 22 86Search for more papers by this authorPhilippe Duchaussoy Dr., Philippe Duchaussoy Dr. Département Cardiovasculaire/Thrombose Sanofi-Synthélabo 195, route d'Espagne, 31036 Toulouse cedex (France) Fax: (+33) 5 61 16 22 86Search for more papers by this authorPhilippe Sizun Dr., Philippe Sizun Dr. DARA; Sanofi-Synthélabo 371 rue du Professeur Joseph Blayac 34184 Montpellier cedex (France)Search for more papers by this authorJean-Pascal Herault Dr., Jean-Pascal Herault Dr. Département Cardiovasculaire/Thrombose Sanofi-Synthélabo 195, route d'Espagne, 31036 Toulouse cedex (France) Fax: (+33) 5 61 16 22 86Search for more papers by this authorJean-Marc Herbert Dr., Jean-Marc Herbert Dr. Département Cardiovasculaire/Thrombose Sanofi-Synthélabo 195, route d'Espagne, 31036 Toulouse cedex (France) Fax: (+33) 5 61 16 22 86Search for more papers by this authorMaurice Petitou Dr., Maurice Petitou Dr. maurice.petitou@sanofi-synthelabo.com Ecole Normale Supérieure Département de Chimie Associé au CNRS 24, rue Lhomond; 75231 Paris cedex 05 (France) Fax: (+33) 1 44 32 33 90Search for more papers by this authorPierre Sinaÿ Prof., Pierre Sinaÿ Prof. pierre.sinay@ens.fr Ecole Normale Supérieure Département de Chimie Associé au CNRS 24, rue Lhomond; 75231 Paris cedex 05 (France) Fax: (+33) 1 44 32 33 90Search for more papers by this author Sanjoy K. Das Dr., Sanjoy K. Das Dr. Ecole Normale Supérieure Département de Chimie Associé au CNRS 24, rue Lhomond; 75231 Paris cedex 05 (France) Fax: (+33) 1 44 32 33 90Search for more papers by this authorJean-Maurice Mallet Dr., Jean-Maurice Mallet Dr. Ecole Normale Supérieure Département de Chimie Associé au CNRS 24, rue Lhomond; 75231 Paris cedex 05 (France) Fax: (+33) 1 44 32 33 90Search for more papers by this authorJacques Esnault Dr., Jacques Esnault Dr. Ecole Normale Supérieure Département de Chimie Associé au CNRS 24, rue Lhomond; 75231 Paris cedex 05 (France) Fax: (+33) 1 44 32 33 90Search for more papers by this authorPierre-Alexandre Driguez Dr., Pierre-Alexandre Driguez Dr. Département Cardiovasculaire/Thrombose Sanofi-Synthélabo 195, route d'Espagne, 31036 Toulouse cedex (France) Fax: (+33) 5 61 16 22 86Search for more papers by this authorPhilippe Duchaussoy Dr., Philippe Duchaussoy Dr. Département Cardiovasculaire/Thrombose Sanofi-Synthélabo 195, route d'Espagne, 31036 Toulouse cedex (France) Fax: (+33) 5 61 16 22 86Search for more papers by this authorPhilippe Sizun Dr., Philippe Sizun Dr. DARA; Sanofi-Synthélabo 371 rue du Professeur Joseph Blayac 34184 Montpellier cedex (France)Search for more papers by this authorJean-Pascal Herault Dr., Jean-Pascal Herault Dr. Département Cardiovasculaire/Thrombose Sanofi-Synthélabo 195, route d'Espagne, 31036 Toulouse cedex (France) Fax: (+33) 5 61 16 22 86Search for more papers by this authorJean-Marc Herbert Dr., Jean-Marc Herbert Dr. Département Cardiovasculaire/Thrombose Sanofi-Synthélabo 195, route d'Espagne, 31036 Toulouse cedex (France) Fax: (+33) 5 61 16 22 86Search for more papers by this authorMaurice Petitou Dr., Maurice Petitou Dr. maurice.petitou@sanofi-synthelabo.com Ecole Normale Supérieure Département de Chimie Associé au CNRS 24, rue Lhomond; 75231 Paris cedex 05 (France) Fax: (+33) 1 44 32 33 90Search for more papers by this authorPierre Sinaÿ Prof., Pierre Sinaÿ Prof. pierre.sinay@ens.fr Ecole Normale Supérieure Département de Chimie Associé au CNRS 24, rue Lhomond; 75231 Paris cedex 05 (France) Fax: (+33) 1 44 32 33 90Search for more papers by this author First published: 12 November 2001 https://doi.org/10.1002/1521-3765(20011119)7:22 3.0.CO;2-NCitations: 54Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. 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We have thus synthesized three analogues of 1, in which the L-iduronic acid unit is locked in one of these three fixed conformations. A covalent two atom bridge between carbon atoms two and five of L-iduronic acid was first introduced to lock the pseudorotational itinerary of the pyranoid ring around the 2S0 form. A key compound to achieve this connection was the D-glucose derivative 5 in which the H-5 hydrogen atom has been replaced by a vinyl group, which is a progenitor of the carboxylic acid. Selective manipulations of this molecule resulted in the 2S0-type pentasaccharide 23. Starting from the D-glucose derivative 28, a covalent two atom bridge was now built up between carbon atoms three and five to lock the L-iduronic acid moiety around the 1C4 chair form conformation, and the 1C4-type pentasaccharide 43 was synthesized. Finally the L-iduronic acid containing disaccharide 58 which, due to the presence of the methoxymethyl substituent at position five adopts a 4C1 conformation, was directly used to synthesize the 4C1-type pentasaccharide 61. The locked pentasaccharide 23 showed about the same activity as the reference compound 1 in an antithrombin-mediated anti-Xa assay, whereas the two pentasaccharides 43 and 61 displayed very low activity. These results clearly establish the critical importance of the 2S0 conformation of L-iduronic acid in the activation of antithrombin by heparin. Abstractfr Nous avons employé les méthodes de la synthèse organique afin de comprendre le rôle de la flexibilité conformationnelle de l'acide L-iduronique dans l'activation de l'antithrombine par l'héparine. Parmi les analogues synthétiques connus de la séquence pentasaccharidique d'origine représentant le site de liaison de l'héparine à l'antithrombine, nous avons choisi le pentasaccharide méthylé anti-Xa 1 comme composé de référence. Tout comme dans le cas du site actif de l'héparine, la seule unité acide L-iduronique de cette molécule existe en solution aqueuse sous la forme d'un équilibre conformationnel 1C4⇌4C1⇌2S0. Nous avons donc synthétisé trois analogues de cette molécule de référence, dans lesquels l'unité acide L-iduronique est verrouillée sous une de ces trois conformations. L'introduction d'un pont covalent à deux atomes reliant les atomes de carbone deux et cinq de l'acide L-iduronique fige l'itinéraire pseudorotationnel du cycle pyrannique autour de la forme 2S0. Un tel pont a été réalisé à partir de 5, un dérivé clé du D-glucose, dans lequel l'atome d'hydrogène H-5 a été remplacé par un groupe vinyle, précurseur de l'acide carboxylique. Des manipulations sélectives de cette molécule nous ont conduit au pentasaccharide 23 du type 2S0. En partant du dérivé 28 du D-glucose, un pont covalent à deux atomes a maintenant été construit afin de figer l'unité acide L-iduronique sous la conformation chaise 1C4, et le pentasaccharide 43 du type 1C4 a été synthétisé. Finalement, le disaccharide 58, dans lequel l'unité acide L-iduronique adopte une conformation 4C1, a été directement utilisé pour la synthèse du pentasacccharide 61 du type 4C1. Le pentasaccharide 23 présente une activité anti-Xa voisine de celle du composé de référence 1, alors que les deux pentasaccharides 43 et 61 sont pratiquement inactifs. Ces résultats montrent clairement que la conformation 2S0 de l'acide L-iduronique est critique pour l'activation de l'antithrombine par l'héparine. Citing Literature Volume7, Issue22November 19, 2001Pages 4821-4834 RelatedInformation