Co-operative controlled trial of a standard regimen of streptomycin,pas and isoniazid and three alternative regimens of chemotherapy in Britain A report from the British Medical Research Council
1973; Churchill Livingstone; Volume: 54; Issue: 2 Linguagem: Francês
10.1016/0041-3879(73)90031-7
ISSN1878-6006
Tópico(s)Colorectal Cancer Treatments and Studies
ResumoThe results at 1 year of a controlled clinical trial of 3 alternative regimens to the standard regimen of isoniazid plus PAS with an initial streptomycin supplement are presented.Adults with newly-diagnosed sputum-positive tuberculosis were treated in hospital for 3 months followed by continuation chemotherapy for 9 months usually as outpatients. They were submitted from 51 chest clinics in Britain and were allocated at random to: 1.a. streptomycin plus isoniazid plus PAS daily, followed by daily self-administered isoniazid plus PAS (the P series);2.b. streptomycin plus isoniazid plus ethambutol daily, followed by daily self-administered isoniazid plus ethambutol (the E series);3.c. streptomycin plus isoniazid plus rifampicin daily, followed by daily self-administered isoniazid plus rifampicin (the R series);4.d. streptomycin plus isoniazid plus PAS daily, followed by twice-weekly streptomycin plus high-dosage isoniazid (plus pyridoxine) given together under the direct supervision of the staff (the S2H2 series).The triple combination was given for 3 months in all 4 regimens.A total of 481 patients was admitted to the study. Of these, 412 (109 P, 97 E, 103 R and 103 S2H2) patients were included in a main comparison of the 4 regimens even if they had had changes or interruptions of chemotherapy for drug toxicity or unco-operativeness. At 12 months, only 2 of 101 P, 1 of 91 E, 0 of 95 R and l of 95 S2H2 patients had an unfavourable bacteriological response. In a subsidiary comparison of patients who either continued on their allocated regimen throughout or had chemotherapy changed for bacteriological relapse, 3 of 82 P, 0 of 73 E, 0 of 85 R and 1 of 57 S2H2 patients had an unfavourable bacteriological outcome at 12 months.The speed of elimination of acid-fast bacilli on sputum smear examination was similar in the 4 series but in the cultures was significantly more rapid in the R patients than in the other 3 series.Of 466 (122 P, 116 E, 112 R, 116 S2H2) patients eligible for the analysis of side-effects, 30 per cent of the P, 21 per cent of the E, 21 per cent of the R and 32 per cent of the S2H2 patients had side-effects in the first 3 months of treatment, 20 per cent, 17 per cent, 13 per cent and 27 per cent respectively having a major departure of 7 days or more from the prescribed chemotherapy. From 4 to 12 months 21 per cent of the P, 11 per cent of the E, 10 per cent of the R and 27 per cent of the S2H2 patients had side-effects, 9 per cent, 5 per cent, 1 per cent and 8 per cent respectively having a major departure from chemotherapy.In the first 3 months, vestibular side-effects, invariably attributed to streptomycin, resulted in a major departure from chemotherapy in 9 per cent of the P, 11 per cent of the E, 6 per cent of the R and 13 per cent of the S2H2 patients and ‘gastric’ side-effects in 5 per cent, 1 per cent, 3 per cent and 7 per cent respectively. ‘Cutaneous’ reactions almost always attributed to streptomycin or PAS, were responsible for major departures from chemotherapy in 10 per cent of the P, 5 per cent of the E, 4 per cent of the R and 12 per cent of the S2H2 patients in the first 3 months. Side-effects continued to occur, particularly in the P and S2H2 regimens from 4 to 12 months. In both periods side-effects were usually due to streptomycin or PAS and there were few reactions to ethambutol, rifampicin or isoniazid.There was clear evidence of a higher frequency of vestibular side-effects in older patients in all regimens and of ‘gastric’ side-effects in the P and S2H2 series in the first 3 months. During the subsequent 9 months there was evidence of a higher frequency among older patients of ‘gastric’ side-effects in the P series and vestibular side-effects in the S2,H2 series.Forty-five per cent of the 77 S2H2 patients received their supervised chemotherapy most frequently in their home, 29 per cent at their chest clinic, 10 per cent at a hospital and the remaining 16 per cent at their general practitioner's surgery, afactory, welfare clinic or a district nurses' centre. Ninety-five per cent of the scheduled doses were given on the appointed days.Thirty-six (7·7 per cent) patients had resistance to 1 or more of the 3 standard drugs by either the standard MIC or the proportion test definition in at least 1 of their pretreatment cultures. Three, all while sputum negative, died from non-tuberculous disease and the remaining 33 patients had a favourable response at 1 year, 25 without a change of allocated regimen.RésuméCet article présente les résultats a un an d'un essai clinique controlé d'un regime standard comprenant isoniazide plus PAS avec un supplement initial de streptomycine et de 3 autres régimes thérapeutiques.Des adultes porteurs de tuberculose nouvellement diagnostiquée et à expectoration positive ont été traités à l'hôpital pendant 3 mois et ensuite par chimiothérapie continue pendant 9 mois, habituellement comme malades ambulatoires. Its provenaient de 51 Services de Pneumologie de Grande-Bretagne et ont été répartis au hasard dans les groupes therapeutiques suivants: 1.(a) Streptomycine plus isoniazide plus PAS quotidiens, suivi par isoniazide plus PAS quotidiens auto administrés (groupe P).2.(b) Streptomycine plus isoniazide plus éthambutol quotidiens, suivi par isoniazide plus éthambutol quotidiens autoadministrés (groupe E).3.(c) Streptomycine plus isoniazide plus rifampicine quotidiens, suivi par isoniazide plus rifampicine quotidiens autoadministrés (régime R).4.(d) Streptomycine plus isoniazide plus PAS quotidiens, suivi par streptomycine plus isoniazide à haute dose (plus pyridoxine) donnés ensemble administrés deux fois par semaine sous surveillance directe d'un personnel infirmiers (série S2H2).La triple association a été donnée pendant 3 mois pour la totalité des 4 régimes thérapeutiques.Au total, 481 malades ont été admis dans l'étude. Parmi ceux-ci 412 malades (109 P, 97 E, 103 R et 103 S2H2) ont été inclus dans une comparaison globale des 4 régimes thérapeutiques même s'ils avaient eu des changements ou des interruptions de chimiothérapie en raison de troubles toxiques dus aux médicaments ou d'absence de coopération. Après 12 mois, seulement 2 des 101 malades du groupe P, 1 des 91 du groupe E, 0 des 95 du groupe R et 1 des 95 du groupe S2H2 avaient une réponse bactériologique défavorable.Dans une comparaison subsidiaire des malades qui, soft poursuivirent jusqu'au bout le régime thérapeutique alloué, soit subirent un changement thérapeutique en raison d'une rechute bactériologique, 3 des 82 malades P, 0 des 73 E, 0 des 85 R et 1 des 57 S2H2 avaient un résultat bactériologique défavorable a 12 mois.La rapidité de disparition des bacilles acido-résistancs sur les examens de frottis d'expectorations a été similaire dans les 4 séries mais la négativation des cultures a été significativement plus rapide parmi les malades R que dans les 3 autres séries.Sur les 466 malades (122 P, 116 E, 112 R, 116 S2H2) retenus pour l'analyse concernant les effets secondaires, 30 % des malades P, 21% des malades E, 21% des malades R et 32% des malades S2H2 ont eu des effets secondaires dans les 3 premiers mois de traitement, 20%, 17%, 13% et 27% respectivement ayant eu une interruption majeure de la chimiothérapie prescrite de 7 jours ou plus. Entre 4 et 12 mois, 21% des malades P, 11% des malades E, 10% des malades R et 27% des malades S2H2 ont eu des effets secondaires, 9%, 5%, 1% et 8% respectivement ayant eu une interruption majeure de chimiotherapie.Au cours des 3 premiers mois, des troubles vestibulaires, toujours attrtibués à la streptomycine ont entraîné une interruption majeure de chimiothérapie chez 9% des malades P, 11% des malades E, 6% des malades R et 13% des malades S2H2 tandis que des troubles “gastriques” ont eu le même effet chez 5%, 1%, 3% et 7% des malades respectivement. Des réactions “cutanées” presque toujours attribuées à la streptomycine ou au PAS, ont entraîné des interruptions majeures de chimiothérapie chez 10% des malades P, 5% des malades E, 4% des malades R et 12% des malades S2H2 au cours des 3 premiers mois. Des effets secondaires sont également survenu entre 4 et 12 mois tout particulièrement dans les groupes thérapeutiques P et S2H2. Au cours de ces deux périodes les effets secondaires étaient habituellement dûs à la streptomycine et au PAS et il n'y eut que peu de réactions à l'éthambutol, la rifampicine et l'isoniazide.Une fréquence accrue de troubles ‘vestibulaires’ chez les malades plus âgés dans tous les groupes thérapeutiques et de troubles “gastriques” dans les séries P et S2H2 au cours des 3 premiers mois a pu être nettement mise en évidence. Au cours des 9 mois suivants une fréquence plus élevée des troubles “gastriques” dans la serie P, et de troubles ‘vestibulaires’ dans la série S2H2 a pu être mise en évidence chez les sujets plus agés.Quarante cinq pour cent des 77 malades S2H2 ont reçu leur chimiothérapie supervisée chez eux le plus fréquemment, 29% dans leur service de pneumologie, 10% dans un hôpital et 16% au cabinet de leur médecin traitant, à l'usine, dans un dispensaire, ou un Centre d'infirmières visiteuses. 95% des doses prévues ont été administrées le jour prévu.Trente six malades (7,7%) présentaient une résistance a 1 ou plus des 3 médicaments standard soit par le test de MCI standard, soit par les définitions de la méthode des proportions, a au moins 1 des cultures avant traitement. Trois d'entre eux moururent de maladie non tuberculeuse, tous tandis que leur expectoration était négative, et les 33 malades restant eurent une réponse favorable à I an, 25 d'entre eux sans que le régime thérapeutique alloué ait été change.ResumenSe presentan los resultados de una encuesta clinica controlada sobre 3 esquemas terapéticos hechos con INH plus PAS, con un suplemento initial de estreptomi ina.Pacientes tuberculosos adultos, iniciales, con baciloscopia positiva, fueron tratados en el hospital durante 3 meses y luego durante 9 meses en forma ambulatoria. Fueron enviados de 51 consultorios de Gran Bretaña y distribuidos al azar de la siguiente forma: 1.(a) estreptomicina plus PAS plus ison.iazida diarios, seguidos de isoniazida plus PAS, diarios, autoadministrados (serie P).2.(b) estreptomicina plus isoniazida plus ethambutol diarios, seguidos de isoniazida plus ethambutol, diarios, autoadministrados (serie E).3.(c) estreptomicina plus isoniazida plus rifampicina, diarios, seguidos de isoniazida plus rifampicina, diarios, autoadministrados (serie R).4.(d) estreptomicina plus isoniazida plus PAS diarios, seguidos de estreptomicina plus isoniazida en dosis altas, 2 veces por semana, supervisados (serie S2H2).La combinatión triple se suministró durante 3 meses en los 4 esquemas. Se incorporaron 481 pacientes al estudio. De ellos, 412 (109 P, 97 E, 103 R, 103 S2H2) se dejaron en los 4 esquemas para su comparacion aun cuando tuvieran cambios o interruptión de la quimioterapia debido a toxicidad o falta de cooperatión. Al cabo de 12 meses sólo 2 de 101 P, 1 de 91 E, 0 de 95 R y 1 de 95 S2H2 presentaban una evolución bacteriológica desfavorable. Haciendo una comparación con los pacientes que completaron su esquema o debieron cambiar su quimioterapia por recaidas bacteriológicas, hubo en estos ú1timos 3 sobre 82 P, 0 sobre 73 E, 0 sobre 85 R y 1 sobre 57 S2H2 con evolución bacteriológica desfavorable a los 12 meses.La rapidez de la eliminatión de bacilos en el esputo al examen directo fue similar en las 4 series pero en los cultivos la desaparición fue mas rápida en la serie R.Sobre 466 pacientes (122 P, 116 E, 112 R, 116 S2H2) elegidos para el estudio de los efectos colatera1es, los presentabon el 30% de P, el 21% de E, el 21% de R y el 32% de S2H2 enlos primeros 3 meses de tratamiento, y de ellos el 20%, 17%, 13%, y 27% respectivamente a partir de los 7 dias de instituida la quimioterapia. Entre los 4 y 12 meses presentabon manifestaciones colaterales, el 21% de P, el 11% de E, el 10% de R y el 27% de S2H2, que podrán atribuirse a las drogas en el 9%, 5%, 1% y 8%, respectivamente.En los primeros 3 meses, los trastornos vestibulares, atribuidos lógicamente a la estreptomicina, aparecieron en el 9% de P, 11% de E, 6% de R y 13% de S2H2, y los trastornos gástricos en el 5%, 1%, 3% y 7%, respectivamente. Las manifestaciones cutáneas, atribuidas a la estreptomicina y al PAS, aparecieron en los primeros 3 meses en el 10% de P, 5% de E, 4% de R y 12% de S2H2. Las manifestaciones colaterales, siguieron apareciendo, sobre todo en las series P y S2H2 entre los 4 y 12 meses. En ambos periodos estos trastornos eran debido sobre todo a la estreptomicina y al PAS, y había pocas reacciones frente al ethambutol, rifampicina e isoniazida.Hubo evidentemente mayor frecuencia de trastornos vestibulares en los pacientes mas viejos en todas las series asi como de trastornos ‘gástricos’ en las series P y S2H2 en los primeros 3 meses. En los 9 meses subsiguientes hubo una mayor frecuencia de trastornos ‘gástricos’ entre los pacientes mas viejos de la serie P y de fenómenos vestibulares en la serie S2H2.El 45% de los 77 pacientes S2H2 recibieron su tratamiento supervisado cast siempre en sus domicilios, el 29% en sus dispensarios, el 10% en el hospital y el restante 16% en los consultorios médicos, en las fábricas o en centros de enfermería. El 95% de las dosis programadas fueron dadas en los dias fijados.Treinta y sets pacientes (7·7%) presentaban resistencia bacilar antes del tratamiento frente a 1 ó mas de las 3 drogas standard, sea por el método MIC o por el de las proporciones, al menos en 1 de los cultivos. Tres pacientes murieron de enfermedad no tuberculosa, con baciloscopia negativa; los restantes 33 pacientes tuvieran una evolución favorable al cabo de un año, sin que se cambiara el esquema initial en 25 de ellos.ZusammenfassungUnterbreitet werden die Ein-Jahres-Ergebnisse einer kontrollierten Therapiestudie, wobei drei verschiedene Therapieregime mit der Standardbehandlung mit Isoniazid plus PAS and anfänglicher Gabe von Streptomycin verglichen werden.Erwachsene mit neu diagnostizierter sputumpositiver Tuberkulose wurden 3 Monate lang stationär behandelt. Daran schloß sich, meistens ambulant, weitere Chemotherapie uber 9 Monate an. Die Patienten stammten aus 51 Chest Clinics in Großbritannien: nach Zufallsregeln erfolgte die Zuteilung zu folgenden Regimen: 1.(a) Streptomycin plus Isoniazid plus PAS täglich, danach täglich selbst verabreicht Isoniazid plus PAS (=P-Gruppe);2.(b) Streptomycin plus Isoniazid plus Ethambutol täglich, danach täglich selbst verabreicht Isoniazid plus Ethambutol (=E-Gruppe);3.(c) Streptomycin plus Isoniazid plus Rifampicin täglich, danach täglich selbst verabreicht Isoniazid plus Rifampicin (=R-Gruppe);4.(d) Streptomycin plus Isoniazid plus PAS täglich, danach unter persönlicher Kontrolle des Personals zweimal wöchentlich Streptomycin plus Isoniazid in hoher Dosis, zusätzlich Pyridoxin (=S2H2Gruppe).In alien vier Gruppen wurde die Dreifachbehandlung 3 Monate lang durchgeführt.Insgesamt wurden 481 Patienten der Studie zugewiesen. Davon wurden 412 (109 in P, 97 in E, 103 in R, 103 in S2H2) für die Hauptauswertung herangezogen, auch wenn die Behandlung wegen Toxizität oder unkooperativen Verhaltens gewechselt oder unterbrochen werden mußte. Nach 12 Monaten wiesen nur 2 von 101 Patienten der Gruppe P, 1 von 91 aus E, 0 von 95 aus R and 1 von 95 aus S2H2 einen bakteriologisch ungünstigen Befund auf. In einem zusätzlichen Vergleich der Patienten, die entweder ihre Behandlung durchführten oder wegen eines bakteriologischen Rückfalls des Regime geändert bekamen, gab es bakteriologisch ungünstige Resultate nach 12 Monaten bei 3 von 82 Patienten der P-Gruppe, 0 von 73 aus E, 0 von 85 aus R and 1 von 57 aus S2H2, Die Geschwindigkeit, mit der säurefeste Stäbchen aus dem Sputumausstrich verschwanden, war in alien 4 Gruppen gleich. In der Kultur wurde die Negativierung signifikant schneller in R als in den anderen Gruppen erreicht.Zur Beurteilung der Nebenwirkungen standen 466 Patienten (122 in P, 116 in E, 112 in R, 116 in S2H2) zur Verfügung. Innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate traten Nebenwirkungen auf in 30% von P, 21% von E, 21% von R and 32% von S2H2. Eine Unterbrechung der Behandlung uber wenigstens 7 Tage war bei 20, 17, 13 and 27% erforderlich. Vom 4.-12. Monat gab es Nebenwirkungen bei 21% von P, 11% von E, 10% von R und 27% von S2H2; eine längere Unterbrechung mußte in 9, 5, 1 and 8% erfolgen.In den ersten 3 Monaten waren Nebenwirkungen vonseiten des Vestibularapparates, durchweg durch Streptomycin bedingt, Anlaß zur Unterbrechung der Chemotherapie in 9% von P, 11% von E, 6% von R and 13% von S2H2. Für “Magenbeschwerden” lauten die Prozentsätze 5, 1, 3 and 7%, für “Hauterscheinungen” (fast immer auf Streptomycin oder PAS zurückzuführen) 10, 5, 4 and 12%. Nebenwirkungen ereigneten sich auch noch im 4.-12. Monat, vor alien Dingen in der P- and S2H2 Gruppe. In beiden Perioden waren meistens PAS and Streptomycin verantwortlich für Nebenwirkungen, sehr selten Ethambutol, Rifampicin oder Isoniazid.Das gehäufte Auftreten von Vestibularstörungen bei älteren Patienten in alien Gruppen sowie von “Magenbeschwerden” in der P- and S2H2-Gruppe während der ersten 3 Monate war eindeutig. In den folgenden 9 Monaten traten “Magenbeschwerden” gehäuft auf bei älteren Patienten der P-Gruppe sowie Vestibularstörungen in S2H2.Fünfundvierzig Prozent der 77 S2H2-Patienten erhielten ihre überwachte Therapie vorwiegend in der Wohnung, 29% in ihrer Chest Clinic, 10% im Krankenhaus, die restlichen 16% in der Praxis ihres Hausarztes, ihrem Betrieb, einer Sozialstation oder der örtlichen Schwesternstation. Fünfundneunzig Prozent der geplanten Dosen wurden an den vorgesehenen Tagen gegeben.Sechsunddreißig (7,7%)Patienten waren vor der Behandlung gegen wenigstens eines der drei Standard präparate resistent, entweder nach der Methode der maximalen Hemmkonzentration oder dem Proportionaltest. Davon starben drei an nichttuberkulösen Erkrankungen, alle mit negativem Sputum. Die restlichen 33 Patienten wiesen each einem Jahr ein günstiges Resultat auf, Davon 25 ohne änderung Ades ursprünglichen Regimes.
Referência(s)